60 estudos atualizados comprovando a eficácia daquele remédio que muitos por ideologia negaram

Desde o inicio desta doença, varios medicos serios se posicionaram a favor do tratamento profilatico e no inicio da doença.
O assunto se tornou PROIBIDO, e quem falava sobre era atacado.

Nós aqui do Em Ribeirão sofremos com a sencura das plataformas e perseguição dos partidario pro virus.

NOTÍCIA PÉSSIMA PROS FABRICANTES DE VACINAS,AGORA INICIA A QUEDA DESTA PALHAÇADA COM OBJETIVO DE ANGARIAR BILHOES DE DÓLARES,…. e pra tristeza dos esquerdopatas, BOLSONARO SEMPRE TEVE A RAZAO,😃👍🏻😃

INFORMAÇÃO DE AGORA. ( resumo de todo estudo apresentado abaixo, publicado em 02 de novembro de 2021.

FONTE

Saiu o Randomizado da Ivermectina.
Pronto esta ai a eficácia e a comprovação cientifica.
https://ivmmeta.com/
PRA QUEM QUERIA “CIÊNCIA” ESTÁ AÍ.
Até:
90% de eficácia na profilaxia
80% no tratamento precoce
50% no tratamento tardio

.
Jornalista Elisa Robson escreveu:
O FDA, a agência americana de regulamentação de remédios, aprovou o uso de hidroxicloroquina em todos os pacientes com o Covid-19.
O CEO da Novartis anunciou que já tem em mãos os resultados de pesquisas que comprovam que a hidroxicloroquina mata o vírus.
Tanto que a empresa vai doar 130 milhões de doses.
O custo médio do medicamento no mundo é de US$ 4,65 por mês.
Ou seja, tudo indica que a solução vai chegar bem antes do que muita gente gostaria. Talvez seja, inclusive, decisiva para reverter o cenário apocalíptico previsto para as próximas semanas e mudar o curso deste rio.
O fato é que, desde o começo, o coronavírus foi usado politicamente.
Portanto, para muitos agentes políticos (tanto os que militam em partidos, quanto os que estão no comando de instituições como OMS ou nas redações dos jornais) as notícias acima são, na verdade, um desastre.
Pois, por trás disso, para os que querem continuar lucrando, e enfatizo o politicamente, com o pânico e o desespero, o pensamento que predomina é:
A cura não pode chegar tão rapidamente assim!”
Mas, se Deus quiser, já *DIVULGUE AGORA

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-commits-donate-130-million-doses-hydroxychloroquine-support-global-covid-19-pandemic-response

https://sahelstandard.com/2020/04/06/anti-malaria-drug-can-kill-coronavirus-novartis-chief/

SÃO ESSAS NOTÍCIAS QUE DEVEMOS REPASSAR PARA O MUNDO INTEIRO !

detalhes sobre o estudo no final da pagina

Confira os números e calcule o numero de pessoas que poderiam ser salvas e estarem entre nós. Eu responsabilizo cada morte aos que atacaram o tratamento, o contrario que fizemos aqui deste o inicio.

•A metanálise usando o desfecho mais sério relatado mostra uma melhora de 67%  [53-76%] e 86%  [75-92%] para o tratamento precoce e profilaxia , com resultados semelhantes após análise de sensibilidade baseada em exclusão (que exclui todos os GMK / BBC estudos de equipe), com desfechos primários e após restrição a estudos revisados por pares ou ensaios clínicos randomizados .

•Melhorias estatisticamente significativas são observadas para mortalidade , ventilação , admissão na UTI , hospitalização , recuperação , casos e eliminação viral . Todos permanecem estatisticamente significativos após as exclusões . 31 estudos mostram melhorias estatisticamente significativas de forma isolada.•Os resultados são muito robustos – na análise de sensibilidade de exclusão de pior caso, 54 de 65 estudos devem ser excluídos para evitar encontrar eficácia estatisticamente significativa.

•Embora muitos tratamentos tenham algum nível de eficácia, eles não substituem as vacinas e outras medidas para evitar a infecção. Apenas 25% dos estudos de ivermectina mostram zero eventos no braço de tratamento.

•Vários tratamentos são normalmente usados ​​em combinação, o que pode ser significativamente mais eficaz.

A eliminação de COVID-19 é uma corrida contra a evolução viral. Nenhum tratamento, vacina ou intervenção está 100% disponível e é eficaz para todas as variantes. Todos os meios práticos, eficazes e seguros devem ser usados, incluindo tratamentos, conforme apoiado pela Pfizer [ Pfizer , TrialSiteNews ] . Negar a eficácia dos tratamentos aumenta o risco de COVID-19 se tornar endêmico; e aumenta a mortalidade, morbidade e danos colaterais.

•Há evidências de um viés de publicação negativo, e a probabilidade de que um tratamento ineficaz gerasse resultados tão positivos quanto os 65 estudos é estimada em 1 em 403 bilhões.•Mais de 20 países adotaram ivermectina para COVID-19. A base de evidências é muito maior e tem um conflito de interesses muito menor do que normalmente usado para aprovar medicamentos.•Todos os dados para reproduzir este artigo e fontes estão no apêndice . Consulte [ Bryant , Hariyanto , Kory , Lawrie , Nardelli ] para outras metanálises com resultados semelhantes que confirmam a eficácia. 00.250.50.7511.251.51.752+Kory et al.69%0.31 [0.20-0.47]Improvement, RR [CI]Bryant et al.62%0.38 [0.19-0.73]Lawrie et al.83%0.17 [0.08-0.35]Nardelli et al.79%0.21 [0.11-0.36]Hariyanto et al.69%0.31 [0.15-0.62]WHO (OR)81%0.19 [0.09-0.36]ivmmeta57%0.43 [0.32-0.59]Ivermectin meta analysis mortality resultsivmmeta.com Nov 4, 2021Favors ivermectinFavors control

Base de evidências. A evidência que apóia a ivermectina para COVID-19 excede em muito a quantidade típica de evidência usada para a aprovação de tratamentos. [ Lee ] mostra que apenas 14% das diretrizes da Infectious Diseases Society of America foram baseadas em ensaios clínicos randomizados. A Tabela 3 e a Tabela 4 comparam a quantidade de evidência para ivermectina em comparação com aquela usada para outras aprovações COVID-19 e aquela usada pela OMS para a aprovação de ivermectina para sarna e estrongiloidíase. A Tabela 5 compara as recomendações do US CDC para ibuprofeno e ivermectina.

Figura 1.A. Meta-análise de efeitos aleatórios excluindo o tratamento tardio. Este gráfico mostra os efeitos combinados, a análise para resultados individuais está abaixo e mais detalhes sobre os efeitos combinados podem ser encontrados na seção de heterogeneidade. A extração do efeito é pré-especificada, usando o resultado mais sério relatado. Apresentam-se as dosagens simplificadas para comparação, ou seja, a dose total nos primeiros quatro dias de tratamento e a dose mensal de profilaxia, para uma pessoa de 70kg. Para obter detalhes sobre a extração do efeito e informações sobre a dosagem completa, consulte o apêndice . B. Gráfico de dispersão mostrando a distribuição dos efeitos relatados nos primeiros estudos de tratamento e em todos os estudos. C e D. História cronológica de todos os efeitos relatados, com a probabilidade de que a frequência observada de resultados positivos ocorreu devido ao acaso de um tratamento ineficaz.

Introdução Analisamos todos os estudos significativos sobre o uso de ivermectina para COVID-19. Métodos de pesquisa, critérios de inclusão, critérios de extração de efeito (resultados mais sérios têm prioridade), todos os dados de estudos individuais, respostas PRISMA e métodos estatísticos são detalhados no Apêndice 1 . Apresentamos os resultados da meta-análise de efeitos aleatórios para todos os estudos, estudos em cada estágio de tratamento, resultados específicos, estudos revisados ​​por pares, ensaios clínicos randomizados (RCTs) e após exclusões.Também realizamos uma análise simples da distribuição dos efeitos do estudo. Se o tratamento não foi eficaz, os efeitos observados seriam distribuídos aleatoriamente (ou mais provavelmente negativos se o tratamento for prejudicial). Podemos calcular a probabilidade de que a porcentagem observada de resultados positivos (ou superior) possa ocorrer devido ao acaso com um tratamento ineficaz (a probabilidade de> = k caras em n lançamentos de moeda ou o teste de sinal unilateral / teste binomial). A análise do viés de publicação é importante e podem ser necessários ajustes se houver um viés para a publicação de resultados positivos.A Figura 2 mostra os estágios de possível tratamento para COVID-19. A profilaxia refere-se a tomar medicamentos regularmente antes de ficar doente, a fim de prevenir ou minimizar a infecção. O Tratamento Precoce se refere ao tratamento imediatamente ou logo após o aparecimento dos sintomas, enquanto o Tratamento Tardio se refere a um tratamento mais tardio.

ResultadosAs Figuras 3 , 4 e 5 mostram os resultados por estágio de tratamento. As Figuras 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 e 13 mostram gráficos de floresta para uma meta-análise de efeitos aleatórios de todos os estudos com efeitos combinados e para estudos que relatam resultados de mortalidade, admissão em UTI, ventilação mecânica, hospitalização, recuperação , Casos COVID-19 e resultados de depuração viral apenas. A Figura 14 mostra os resultados apenas para estudos revisados ​​por pares, e os dados suplementares contêm resultados de resultados individuais e revisados ​​por pares após exclusões. A Tabela 1 resume os resultados.

Tabela 1. Resultados por estágio de tratamento.

Demais gráficos de estudos no link

ExclusõesPara evitar viés na seleção dos estudos, incluímos todos os estudos na análise principal. Aqui, mostramos os resultados após a exclusão de estudos com questões críticas que podem alterar os resultados, estudos não padronizados e estudos em que detalhes mínimos estão disponíveis atualmente. Nossa avaliação de viés é baseada na análise completa de cada estudo e na identificação de quando há uma chance significativa de que as limitações alterem substancialmente o resultado do estudo. Acreditamos que isso pode ser mais valioso do que abordagens baseadas em lista de verificação, como Cochrane GRADE, que pode subenfatizar questões sérias não capturadas nas listas de verificação e enfatizar demais questões que provavelmente não alteram os resultados em casos específicos (por exemplo, falta de cegamento para um resultado de mortalidade objetivo , ou certas especificidades de randomização com um tamanho de efeito muito grande). Contudo,[ Bryant ] .[ Soto-Becerra ]é uma análise de banco de dados que cobre qualquer pessoa com códigos CID-10 COVID-19, que inclui pacientes assintomáticos PCR +. Portanto, muitos pacientes no grupo de controle são provavelmente assintomáticos em relação ao SARS-CoV-2, mas estão no hospital por outro motivo. Para aqueles que tinham COVID-19 sintomático, também há confusão significativa por indicação. As curvas KM mostram que os grupos de tratamento estavam em condições mais graves, com mais do que o excesso de mortalidade total em 30 dias ocorrendo no dia 1. Todos os tratamentos são piores do que o grupo de controle em 30 dias, enquanto no último acompanhamento todos os tratamentos mostram mortalidade mais baixa do que o controle. O sistema de aprendizado de máquina usado também parece parametrizado demais e provavelmente resultará em ajustes excessivos significativos e resultados imprecisos. Também não existe um grupo de controle real neste estudo – os pacientes que receberam os tratamentos após 48 horas foram colocados no grupo de controle. Os autores também afirmam que os resultados dentro de 24 horas foram excluídos, no entanto, as curvas KM mostram mortalidade significativa no dia 1 (apenas para os grupos de tratamento). Várias violações de protocolo também foram relatadas neste estudo[ Yim ] . Observe que este estudo fornece mortalidade de 30 dias e curvas ponderadas de KM até o dia 43 para ivermectina, usamos os resultados do dia 43 de acordo com nosso protocolo.[ López-Medina ]tem muitos problemas. O desfecho primário foi alterado no meio do ensaio, de deterioração clínica para a resolução completa dos sintomas, incluindo “não hospitalizado e sem limitação de atividades” como desfecho negativo. Criticamente, os efeitos colaterais temporários de um tratamento bem-sucedido podem ser considerados como um resultado negativo, o que poderia resultar na falsa conclusão de que o tratamento não é eficaz. Esse resultado também não é muito significativo em termos de avaliação de como o tratamento afeta a incidência de resultados graves. Com a população de pacientes de baixo risco neste estudo, também há pouco espaço para melhorias – 58% se recuperaram nos primeiros 2 dias para “não hospitalizados e sem limitação de atividades” ou melhor. Houve apenas uma morte (no braço de controle). Este estudo também deu ivermectina ao braço de controle para 38 pacientes e não se sabe se a extensão total do erro foi identificada ou se houve erros adicionais não descobertos. Os dados de efeitos colaterais relatados neste estudo levantam grandes preocupações, com mais efeitos colaterais relatados no braço do placebo, sugerindo que mais pacientes com placebo podem ter recebido tratamento. A ivermectina foi amplamente utilizada na população e estava disponível sem receita na época do estudo. O protocolo do estudo permite outros tratamentos, mas não informa sobre o uso. O nome do medicamento do estudo foi ocultado, referindo-se a ele como “D11AX22”. A apresentação deste estudo também parece ser significativamente enviesada. Embora todos os resultados mostrem um benefício para a ivermectina, o resumo deixa de mencionar que benefícios muito maiores são vistos para resultados sérios,[ Shahbaznejad ] teve apenas uma morte que ocorreu em um paciente que estava gravemente doente no momento da admissão e morreu nas primeiras 24 horas.[ IVERCOR PREP ] relata os resultados da profilaxia, no entanto, apenas detalhes mínimos estão disponíveis em um relatório de notícias. Incluímos esses resultados para confirmação adicional da eficácia observada em outros estudos, no entanto, este estudo foi excluído aqui. [ Hellwig ] analisou os países africanos e os casos de COVID-19 em outubro de 2020 em função do uso profilático generalizado de ivermectina para infecções parasitárias. [ Tanioka ] realizou uma análise semelhante para mortalidade de COVID-19 em janeiro de 2021. Esses estudos foram excluídos porque não são ensaios clínicos. [ Galan ]realizar um RCT comparando a ivermectina e outros tratamentos com pacientes hospitalizados em estado grave em estágio muito avançado, não mostrando diferenças significativas entre os tratamentos. Os autores não conseguiram adicionar um braço de controle devido a questões éticas. A comparação de controle mais próxima que encontramos é [ Baqui ] , que mostra 43% de mortalidade hospitalar na região norte do Brasil onde o estudo foi realizado, a partir da qual podemos estimar a mortalidade com ivermectina neste estudo como 47% menor, RR 0,53. Além disso, o estudo é restrito a casos mais graves, portanto, a mortalidade esperada e, portanto, o benefício do tratamento pode ser maior. [ Kishoria ] restringir a inclusão a pacientes que não responderam ao tratamento padrão, não fornecer detalhes sobre o momento do status de alta, e há diferenças não ajustadas muito grandes nos grupos, com mais de duas vezes mais pacientes no grupo de ivermectina com idade> 40 anos, e todos os pacientes com mais de 60 anos no grupo ivermectina.Resumindo, os estudos excluídos são os seguintes, e o gráfico de floresta resultante é mostrado na Figura 19 . Os dados suplementares mostram resultados após restrições e exclusões.[ Ahsan ] , resultados não ajustados sem detalhes do grupo.[ Borody ] , relatório preliminar com detalhes mínimos.[ Cadegiani ] , grupo controle obtido retrospectivamente de pacientes não tratados na mesma população.[ Carvallo ] , preocupação com possíveis problemas de dados.[ Carvallo (B) ] , preocupação sobre possíveis problemas de dados.[ Carvallo (C) ] , detalhes mínimos dos grupos fornecidos.[ Elavarasi ] , resultados não ajustados sem detalhes do grupo.[ Hazan ] , o estudo usa um braço de controle sintético.[ Hellwig ] , não é um ensaio típico, análise de países africanos que usaram ou não profilaxia com ivermectina para infecções parasitárias.[ IVERCOR PREP ] , detalhes mínimos fornecidos.[ Kishoria ] , diferenças excessivas não ajustadas entre os grupos.[ López-Medina ] , forte evidência de pacientes do grupo de controle se automedicando, ivermectina amplamente utilizada na população naquela época, e a identidade do medicamento do estudo foi ocultada pelo uso do nome D11AX22.[ Ministério da Saúde da Malásia ] , relatório preliminar com detalhes mínimos.[ Roy ] , sem resultados graves relatados e recuperação rápida nos grupos de tratamento e controle, há pouco espaço para um tratamento melhorar os resultados.[ Soto-Becerra ] , provável confusão substancial não ajustada por indicação, inclui pacientes PCR + que podem ser assintomáticos para COVID-19, mas hospitalizados por outros motivos.[ Szente Fonseca ] , o resultado é provavelmente afetado pela colinearidade entre os tratamentos no modelo.[ Tanioka ] , não é um ensaio típico, análise de países africanos que usaram ou não profilaxia com ivermectina para infecções parasitárias.[ Together Trial ] , relatório preliminar com detalhes mínimos.

HeterogeneidadeA heterogeneidade nos estudos COVID-19 surge de muitos fatores, incluindo:Atraso no tratamento. O tempo entre a infecção ou o início dos sintomas e o tratamento pode afetar criticamente o funcionamento do tratamento. Por exemplo, um antiviral pode ser muito eficaz quando usado precocemente, mas pode não ser eficaz no estágio avançado da doença e pode até ser prejudicial. A Figura 20 mostra um exemplo onde a eficácia diminui em função do atraso do tratamento. Outros medicamentos podem ser benéficos para complicações em estágio avançado, enquanto o uso precoce pode não ser eficaz ou pode até ser prejudicial. O oseltamivir, por exemplo, geralmente só é considerado eficaz para a gripe quando usado entre 0-36 ou 0-48 horas [ McLean , Treanor ] .

Dados demográficos do paciente. Detalhes da população de pacientes, incluindo idade e comorbidades, podem afetar criticamente o funcionamento de um tratamento. Por exemplo, muitos estudos COVID-19 com pacientes relativamente jovens com baixa comorbidade mostram que todos os pacientes se recuperam rapidamente com ou sem tratamento. Nesses casos, há pouco espaço para um tratamento eficaz para melhorar os resultados (como em [ López-Medina ] ).Efeito medido. A eficácia pode diferir significativamente dependendo do efeito medido, por exemplo, um tratamento pode ser muito eficaz na redução da mortalidade, mas menos eficaz na redução de casos ou hospitalização. Ou um tratamento pode não ter efeito sobre a eliminação viral, embora ainda seja eficaz na redução da mortalidade.Variantes. Existem milhares de variantes diferentes do SARS-CoV-2 e a eficácia pode depender criticamente da distribuição das variantes encontradas pelos pacientes em um estudo.Regime. A eficácia pode depender fortemente da dosagem e do regime de tratamento. Descobriu-se que dosagens mais altas são mais eficazes para a ivermectina [ Babalola ] . O método de administração também pode ser crítico. [ Guzzo ] mostram que a concentração plasmática de ivermectina é muito maior quando administrada com alimentos ( Figura 21 : AUC média geométrica 2,6 vezes maior). Muitos estudos de ivermectina especificam o jejum ou não especificam a administração. Prevê-se que a administração em jejum reduza a eficácia de COVID-19 devido às menores concentrações plasmáticas e teciduais. Observe que isso é diferente do uso de anti-helmínticos no trato gastrointestinal, onde o jejum é recomendado.Tratamentos. O uso de outros tratamentos pode afetar significativamente os resultados, incluindo suplementos, outros medicamentos ou outros tipos de tratamento, como posicionamento de bruços.

A distribuição dos estudos irá alterar o resultado de uma meta-análise. Considere um exemplo simplificado onde tudo é igual, exceto para o atraso do tratamento, e a eficácia diminui para zero ou menos com o aumento do atraso. Se houver muitos estudos usando o tratamento muito tardio, o resultado pode ser negativo, embora o tratamento possa ser muito eficaz quando usado mais cedo.Em geral, ao combinar estudos heterogêneos, como todas as metanálises fazem, corremos o risco de obscurecer um efeito ao incluir estudos em que o tratamento é menos eficaz, ineficaz ou prejudicial.Ao incluir estudos em que um tratamento é menos eficaz, esperamos que o tamanho do efeito estimado seja inferior ao do caso ideal. A priori, não esperamos que a combinação de todos os estudos crie um resultado positivo para um tratamento eficaz. Analisar todos os estudos é valioso para fornecer uma visão geral de todas as pesquisas e importante para evitar a seleção seletiva, mas a estimativa resultante não se aplica a casos específicos, como tratamento precoce em populações de alto risco.Os estudos de ivermectina variam amplamente em todos os fatores acima, o que torna os resultados consistentemente positivos ainda mais notáveis. A falha em detectar uma associação após a combinação de estudos heterogêneos não significa que o tratamento não é eficaz (pode funcionar apenas em alguns casos), no entanto, o inverso não é verdadeiro – uma associação identificada é válida, embora a magnitude do efeito possa ser maior para casos mais ideais e menor para casos menos ideais. Como acima, a probabilidade de que um tratamento ineficaz gere resultados tão positivos quanto os 65 estudos até o momento é estimada em 1 em 403 bilhões. Este resultado se beneficia do fato de que a ivermectina mostra algum grau de eficácia para COVID-19 em uma ampla variedade de casos. Provavelmente, também se beneficia do fato de que relativamente poucos estudos com ivermectina até o momento foram elaborados de uma forma que favorece resultados insatisfatórios. No entanto, mais estudos desenhados desta forma são esperados, por exemplo, o estudo TOGETHER está testando a ivermectina em locais conhecidos por ter um alto grau de automedicação e usando baixas doses em comparação com as recomendações clínicas atuais atualizadas para as variantes atuais. Tal como acontece com um estudo complementar, este estudo também pode incluir pacientes de risco muito baixo, incluir tratamento relativamente tardio, embora seja identificado como um estudo de tratamento inicial, e usar um placebo ativo (vitamina C). Embora apresentemos os resultados de todos os estudos neste artigo, as análises de resultados individuais e de tempo de tratamento são mais relevantes para casos de uso específicos. por exemplo, o ensaio TOGETHER está testando a ivermectina em locais conhecidos por ter um alto grau de automedicação e usando doses baixas em comparação com as recomendações clínicas atuais, atualizadas para as variantes atuais. Tal como acontece com um estudo complementar, este estudo também pode incluir pacientes de risco muito baixo, incluir tratamento relativamente tardio, embora seja identificado como um estudo de tratamento inicial, e usar um placebo ativo (vitamina C). Embora apresentemos os resultados de todos os estudos neste artigo, as análises de resultados individuais e de tempo de tratamento são mais relevantes para casos de uso específicos. por exemplo, o ensaio TOGETHER está testando a ivermectina em locais conhecidos por ter um alto grau de automedicação e usando doses baixas em comparação com as recomendações clínicas atuais, atualizadas para as variantes atuais. Tal como acontece com um estudo complementar, este estudo também pode incluir pacientes de risco muito baixo, incluir tratamento relativamente tardio, embora seja identificado como um estudo de tratamento inicial, e usar um placebo ativo (vitamina C). Embora apresentemos os resultados de todos os estudos neste artigo, as análises de resultados individuais e de tempo de tratamento são mais relevantes para casos de uso específicos. inclua um tratamento relativamente tardio, embora seja identificado como um teste de tratamento inicial, e use um placebo ativo (vitamina C). Embora apresentemos os resultados de todos os estudos neste artigo, as análises de resultados individuais e de tempo de tratamento são mais relevantes para casos de uso específicos. inclua um tratamento relativamente tardio, embora seja identificado como um teste de tratamento inicial, e use um placebo ativo (vitamina C). Embora apresentemos os resultados de todos os estudos neste artigo, as análises de resultados individuais e de tempo de tratamento são mais relevantes para casos de uso específicos.DiscussãoViés de publicação. A publicação costuma ser tendenciosa para resultados positivos, os quais precisaríamos ajustar ao analisar a porcentagem de resultados positivos. Para ivermectina, atualmente não há dados suficientes para avaliar o viés de publicação com alta confiança. Um método para avaliar o viés é comparar estudos prospectivos e retrospectivos. É provável que estudos prospectivos sejam publicados independentemente do resultado, enquanto estudos retrospectivos são mais propensos a exibir viés. Por exemplo, os pesquisadores podem realizar análises preliminares com esforço mínimo e os resultados podem influenciar sua decisão de continuar. Os estudos retrospectivos também fornecem mais oportunidades para as especificações da extração de dados e ajustes para influenciar os resultados. Figura 22mostra um gráfico de dispersão de resultados para estudos prospectivos e retrospectivos. O tamanho médio do efeito para estudos prospectivos é de 69% de melhora, em comparação com 74% para estudos retrospectivos, não mostrando diferença significativa. [ Bryant ]também realizam uma análise de gráfico de funil, que eles descobriram não sugerir evidências de viés de publicação. Notamos que muitas pessoas dão extrema atenção à localização de quaisquer ensaios negativos ausentes ou não publicados – se existissem, provavelmente seriam conhecidos. Estudos negativos são enviados a nós por várias pessoas imediatamente após a publicação. Por outro lado, há evidências substanciais de que os periódicos estão atrasando a publicação de estudos positivos, por exemplo, aceitando um artigo para revisão, retendo-o por algum tempo e então rejeitando-o sem revisão [ Jerusalem Post , Kory (B) ] . Um grupo realizou profilaxia e ensaios de tratamento precoce, com apenas o estudo menos positivo sendo formalmente publicado até o momento [ IVERCOR PREP, Vallejos ] , sugerindo um viés de publicação negativo.

A cobertura de notícias de estudos de ivermectina é extremamente tendenciosa. Até o momento, apenas um estudo recebeu cobertura significativa da mídia ocidental [ López-Medina ] , que não é nem o maior nem o menos tendencioso, e é um dos dois estudos com as questões mais críticas, conforme discutido anteriormente.Evidência in vitro da concentração necessária. Algumas pessoas afirmam que [ Caly ] mostra que as concentrações terapêuticas não são facilmente alcançadas em humanos. Isso está incorreto. Os autores explicam por que seu estudo in vitro não pode ser usado para determinar a dose efetiva in vivo , e afirmam que a concentração necessária é muito improvável de ser um problema [ Wagstaff ]. O estudo usou células de rim de macaco (a única escolha na época dos experimentos), que não possuem respostas imunes adaptativas e não produzem interferon. Os autores também observam que a ivermectina se acumula no pulmão e em outros tecidos, que experimentos subsequentes com células pulmonares mostram concentrações muitas vezes maiores e que a concentração pulmonar média mostrada em estudos de modelagem excede o nível efetivo mostrado em suas pesquisas. Os autores observam que a ivermectina atua com o sistema imunológico e é improvável que seja necessária uma proporção de 1: 1 de medicamento para vírus. In [ Bray ], o autor respondeu que “o principal alvo direto da ivermectina em células de mamíferos não é um componente viral, mas uma proteína do hospedeiro importante no transporte intracelular; o fato de ser um agente dirigido pelo hospedeiro (HDA) é quase certamente a base de sua ampla atividade de espectro contra uma série de vírus de RNA diferentes in vitro. A maneira como um HDA pode reduzir a carga viral é inibindo um processo celular chave que o vírus sequestra para aumentar a infecção, suprimindo a resposta antiviral do hospedeiro. Reduzindo a carga viral mesmo em uma quantidade modesta em usar um HDA em dose baixa no início da infecção pode ser a chave para permitir que o sistema imunológico do corpo comece a montar a resposta antiviral completa antes que a infecção assuma o controle. ” Em pesquisas posteriores, os autores observam que encontraram eficácia para uso profilático,[ Wagstaff ] .Conflitos de interesse. Os ensaios de medicamentos farmacêuticos costumam ter conflitos de interesse, pelos quais os patrocinadores ou a equipe do ensaio têm interesse financeiro em que o resultado seja positivo. A ivermectina para COVID-19 não tem isso porque não tem patente, tem muitos fabricantes e tem custo muito baixo. Em contraste, a maioria dos ensaios com ivermectina COVID-19 foram realizados por médicos na linha de frente com o interesse principal de encontrar os melhores métodos para salvar vidas humanas e minimizar os danos colaterais causados ​​pelo COVID-19. Embora as empresas farmacêuticas tenham o cuidado de realizar testes em condições ideais (por exemplo, restringindo os pacientes àqueles com maior probabilidade de se beneficiar, incluindo apenas os pacientes que podem ser tratados logo após o início, quando necessário, garantindo a dosagem precisa), muitos testes de ivermectina não representam o ideal condições de eficácia.Dois estudos com ivermectina até o momento envolvem grandes conflitos de interesses financeiros [ López-Medina , Together Trial ] – empresas intimamente envolvidas com o estudo ou organizadores podem perder bilhões de dólares se a eficácia da ivermectina se tornar mais amplamente conhecida. O desenho desses ensaios favorece a produção de um resultado nulo, conforme detalhado em [ López-Medina , Julgamento Juntos ] . Observe que polarizar um RCT para produzir um resultado falso positivo é difícil (suprimir eventos adversos é relativamente fácil [ Evans ]), mas influenciar um ensaio para produzir um resultado falso negativo é muito fácil – por exemplo, em um ensaio com um antiviral que funciona nas primeiras 24 horas do início dos sintomas, os organizadores do ensaio só precisam evitar o tratamento de pessoas nas primeiras 24 horas; ou com uma doença como COVID-19, os organizadores precisam apenas selecionar uma população de baixo risco, onde a maioria das pessoas se recupera rapidamente sem tratamento. Observamos que, mesmo sob os projetos muito abaixo do ideal, esses testes produziram resultados positivos, embora sem significância estatística.Projetado para falhar. Os próximos ensaios clínicos adicionais, incluindo ACTIV-6, COVID-OUT e PRINCIPLE, foram projetados de uma forma que favorece a ausência de efeitos, com uma série de métodos, incluindo tratamento tardio, seleção de pacientes de baixo risco, administração em jejum, medicação de conflito de interesse muito alto abastecimento e dosagem abaixo da prática clínica atual. Para discussão, consulte [ Goodkin ] .Se esses estudos fornecerem resultados para pacientes de alto risco estratificados por atraso no tratamento, incluindo pacientes tratados em 1, 2 e 3 dias do início dos sintomas (incluindo qualquer atraso no envio), eles podem ser informativos, mesmo com dosagem limitada.Precoce / tardio vs. leve / moderado / grave. Algumas análises classificam o tratamento com base na administração precoce / tardia (como fazemos aqui), enquanto outras distinguem entre casos leves / moderados / graves. Notamos que a carga viral não indica o grau dos sintomas – por exemplo, os pacientes podem ter uma carga viral elevada enquanto são assintomáticos. Com relação aos tratamentos que têm propriedades antivirais, o momento do tratamento é crítico – a administração tardia pode ser menos útil, independentemente da gravidade.Notas de estudo. 3 dos 65 estudos comparam-se a outros tratamentos em vez de placebo. Atualmente a ivermectina mostra resultados melhores do que esses outros tratamentos, porém a ivermectina pode apresentar uma melhora maior quando comparada ao placebo. 16 de 65 estudos combinam tratamentos, por exemplo ivermectina + doxiciclina. Os resultados da ivermectina sozinha podem ser diferentes. 4 de 31 RCTs usam tratamento combinado, três com doxiciclina e um com iota-carragenina. 1 de 65 estudos atualmente têm detalhes publicados mínimos disponíveis.Meta análises. As metanálises típicas envolvem critérios de seleção subjetivos, regras de extração de efeito e avaliação do viés do estudo, que podem ser usados ​​para desviar os resultados em direção a um resultado específico. Para evitar viés, incluímos todos os estudos e usamos um método pré-especificado para extrair os resultados de todos os estudos (também apresentamos os resultados após exclusões). Os resultados até o momento são extremamente positivos, muito consistentes e muito insensíveis aos critérios de seleção em potencial, regras de extração de efeito e / ou avaliação de viés. Metanálises adicionais que confirmam a eficácia da ivermectina podem ser encontradas em [ Bryant , Kory , Lawrie ] . A Figura 23 mostra uma comparação dos resultados de mortalidade nas metanálises. [ Kory] também revisam os dados epidemiológicos e fornecem esquemas de tratamento sugeridos.

Base de evidências. A evidência que apóia a ivermectina para COVID-19 excede em muito a quantidade típica de evidência usada para a aprovação de tratamentos. [ Lee ] mostra que apenas 14% das diretrizes da Infectious Diseases Society of America foram baseadas em ensaios clínicos randomizados. A Tabela 3 e a Tabela 4 comparam a quantidade de evidência para ivermectina em comparação com aquela usada para outras aprovações COVID-19 e aquela usada pela OMS para a aprovação de ivermectina para sarna e estrongiloidíase. A Tabela 5 compara as recomendações do US CDC para ibuprofeno e ivermectina.

Tabela 4. Base de evidências usada para outras aprovações COVID-19 em comparação com a base de evidências de ivermectina.

Tabela 5. Comparação das recomendações do CDC [ Kory (C) ] .

OMS, Merck, FDAAnálise OMSA OMS atualizou suas recomendações de tratamento em 30/03/2021 [ OMS ] . Para a ivermectina, eles relataram uma razão de chances de mortalidade de 0,19 [0,09-0,36] com base em 7 estudos com 1.419 pacientes. Eles não especificam quais ensaios foram incluídos. O relatório é inconsistente, com um gráfico de floresta que mostra apenas 4 estudos com resultados de mortalidade. A recomendação da OMS não foi atualizada por 219 dias.Apesar deste resultado extremamente positivo, eles recomendaram apenas o uso de ivermectina em ensaios clínicos. A análise contém muitas falhas [ Kory (D) ] :•Dos 65 estudos (31 RCTs), eles incluíram apenas 16.•Eles excluíram todos os 14 estudos de profilaxia (3 RCTs).•Não havia protocolo para exclusão de dados.•Os ensaios incluídos no protocolo de pesquisa original da UNITAID foram excluídos.•Eles excluíram todas as evidências epidemiológicas, embora a OMS tenha considerado essas evidências no passado.•Eles combinam o tratamento precoce e os estudos de tratamento tardio e não fornecem informações de heterogeneidade. Como acima, o tratamento precoce é mais bem-sucedido, portanto, reunir estudos de tratamento tardio obscurecerá a eficácia do tratamento precoce. Eles optaram por não fazer a análise de subgrupo pela gravidade da doença entre os ensaios, embora o atraso no tratamento seja claramente um fator crítico no tratamento com COVID-19, a análise é facilmente feita (como acima) e é bem conhecido que os estudos para ivermectina e muitos outros os tratamentos mostram claramente uma maior eficácia para o tratamento precoce.•A OMS rebaixou a qualidade dos estudos em comparação com a equipe de revisão sistemática da UNITAID e um grupo separado de diretrizes de especialistas internacionais que há muito trabalha com a OMS [ Bryant ] .•Eles desconsideraram suas próprias diretrizes que estipulam que as avaliações de qualidade devem ser atualizadas quando há evidência de um efeito de grande magnitude (que existe) e quando há evidência de uma relação dose-resposta (que existe). Eles afirmam que não há relação dose-resposta, enquanto a equipe de revisão sistemática da UNITAID encontrou uma relação clara, junto com estudos individuais [ Babalola ] .•O risco de avaliações de viés não corresponde ao risco real de viés nos estudos. Por exemplo, eles classificam [ López-Medina ] como baixo risco de viés, no entanto, este estudo tem muitos problemas que tornam os resultados não confiáveis [ Análise de Covid ] , até mesmo levando a uma carta aberta de mais de 170 médicos concluindo que o estudo é fatalmente falho [ Carta Aberta ] . [ Gonzalez ]também é classificado como de baixo risco de viés, mas é um estudo com pacientes com alta comorbidade de condição grave em estágio muito tardio. Existe uma relação clara de resposta ao atraso ao tratamento e não se espera que o tratamento em um estágio muito tardio seja tão eficaz quanto o tratamento precoce. Por outro lado, estudos de qualidade muito superior foram classificados como de alto risco de viés.•Embora a análise da OMS seja chamada de “diretriz viva”, raramente é atualizada e está muito desatualizada. Em 14 de maio de 2021, quatro dos RCTs ausentes eram conhecidos pela OMS e rotulados como “RCTs pendentes de extração de dados” [ COVID-NMA ] . Adicionamos esses 4, 4, 2 e um mês antes.•Uma única pessoa serviu como Presidente de Métodos, membro do Comitê de Colaboração de Apoio à Orientação e membro da equipe Living Systematic Review / NMA.•Declarações públicas de pessoas envolvidas na análise sugerem viés substancial. Por exemplo, um copresidente teria dito que “os dados disponíveis eram esparsos e provavelmente baseados no acaso” [ Reuters ] . Como acima, os dados são abrangentes e estimamos a probabilidade de que um tratamento ineficaz gerou resultados tão positivos quanto os observados em 1 em 403 bilhões. O líder da equipe clínica refere-se à análise da ivermectina como “combate ao uso excessivo de terapias não comprovadas … sem evidência de eficácia” [ Reuters ], apesar da ampla evidência de eficácia dos 65 estudos de 628 cientistas com 49.127 pacientes. As pessoas envolvidas podem ser mais favoráveis ​​ao tratamento em estágio avançado de COVID-19, por exemplo, o co-presidente recomendou o tratamento de COVID-19 grave com remdesivir [ Rochwerg ] .Em resumo, embora a análise da OMS preveja que mais de 2 milhões de pessoas a menos morreriam se a ivermectina fosse usada desde o início da pandemia, eles não recomendam o uso de testes externos. Isso parece se basear principalmente na exclusão da maioria das evidências e na atribuição de estimativas de viés que não correspondem ao risco real de viés nos estudos.O uso no início da pandemia foi proposto pela Universidade Kitasato, incluindo o co-descobridor da ivermectina, Dr. Satoshi Ōmura. Eles solicitaram que a Merck conduzisse testes clínicos de ivermectina para COVID-19 no Japão, porque a Merck tem prioridade em enviar um pedido de expansão das indicações de ivermectina. Merck recusou [ Yagisawa ] .Análise MerckA Merck recomendou contra a ivermectina [ Merck ] , no entanto, essa recomendação não foi atualizada por 273 dias.Eles afirmaram que “não há base científica para um efeito terapêutico potencial contra COVID-19 a partir de estudos pré-clínicos” . Isso é contradito por muitos artigos e estudos, incluindo [ Arévalo , Bello , Choudhury , de Melo , DiNicolantonio , DiNicolantonio (B) , Errecalde , Eweas , Francés-Monerris , Heidary , Jans , Jeffreys , Kalfas , Kory , Lehrer , Li , Mody ,Mountain Valley MD , Qureshi , Saha , Sair , Udofia , Wehbe , Yesilbag , Zaidi , Zatloukal ] .Eles afirmam que não há “nenhuma evidência significativa de atividade clínica ou eficácia clínica em pacientes com doença COVID-19” . Este é contrariada por numerosos estudos, incluindo [ Alam , Aref , Babalola , Behera , Behera (B) , Bernigaud , Budhiraja , Bukhari , Chaccour , Chahla , Chahla (B) , Chowdhury , Elalfy , Espitia-Hernandez , Faisal , Ghauri , Hashim , Huvemek, Khan , Lima-Morales , Loue , Mahmud , Mayer , Merino , Mohan , Mondal , Morgenstern , Mourya , Okumuş , Ravikirti , Seet ] .Eles também afirmam que há “uma falta preocupante de dados de segurança na maioria dos estudos” . A análise de segurança é encontrada em [ Descotes , Errecalde , Guzzo , Kory , Madrid ] , e os dados de segurança podem ser encontrados na maioria dos estudos, incluindo [ Abd-Elsalam , Ahmed , Aref , Babalola , Behera (B) , Bhattacharya , Biber , Bukhari , Camprubí , Carvallo (C) , Chaccour , Chahla (B), Chowdhury , Elalfy , Espitia-Hernandez , Ghauri , Gorial , Hazan , Huvemek , Khan , Kishoria , Krolewiecki , Lima-Morales , Loue , López-Medina , Mahmud , Mohan , Morgenstern , Mourya , Okumus , Pott-Junior , Seet , Shahbaznejad , Shouman , Spoorthi ,Szente Fonseca , Vallejos ] .A Merck tem vários conflitos de interesse:•A Merck se comprometeu a dar ivermectina gratuitamente “tanto quanto necessário, pelo tempo que for necessário” no Programa de Doação Mectizan® [ Merck (B) ] , para ajudar a eliminar a oncocercose.•A Merck tem seus próprios novos tratamentos COVID-19, MK-7110 (anteriormente CD24Fc) [ Adams ] e Molnupiravir (MK-4482) [ Merck (C) , Wikipedia ] . A Merck tem um contrato de ~ $ US1.2B para fornecer molnupiravir ao governo dos Estados Unidos, caso receba EUA ou aprovação [ Khan (B) ] . Mais de US $ 10 bilhões em pedidos de curto prazo são esperados se aprovados [ Notícias de Engenharia Genética e Biotecnologia ] .•A ivermectina não tem patente, há muitos fabricantes e a Merck provavelmente não conseguirá competir com os fabricantes de baixo custo.•Promover o uso de medicamentos não patenteados de baixo custo em comparação com novos produtos pode ser indesejável para alguns acionistas.•O Japão solicitou que a Merck conduzisse testes clínicos no início da pandemia e eles recusaram. A Merck pode estar relutante em admitir esse erro [ Yagisawa ] .Para outras questões relacionadas à declaração da Merck e ações anteriores relacionadas ao Vioxx, consulte [ Scheim ] .Análise FDAO FDA dos EUA recomendou contra a ivermectina em 5 de março de 2021, no entanto, afirmou que “O FDA não revisou os dados para apoiar o uso de ivermectina em pacientes com COVID-19 para tratar ou prevenir COVID-19” . Ainda não há indicação de que o FDA revisou os ensaios clínicos 244 dias depois.O FDA observa que “recebeu vários relatórios de pacientes que necessitaram de suporte médico e foram hospitalizados após se automedicarem com ivermectina destinada a cavalos” . O número de relatórios foi 4 [ Pfeiffer ] . Para comparação, a overdose de paracetamol resulta em ~ 33.000 hospitalizações anuais nos EUA (~ 12.000 não intencionais) [ Charilaou ] . A recomendação do FDA pode aumentar os casos de automedicação com ivermectina animal, pois reduz o percentual de médicos prescritores.Eles afirmam que “a ivermectina não é um antiviral” , no entanto muitos estudos contradizem isso [ Ahmed , Aref , Babalola , Biber , Bukhari , Buonfrate , Caly , Chowdhury , Elalfy , Espitia-Hernandez , Khan , Mahmud , Mohan , Mourya , Okumuş ] , incluindo 10 RCTs.Eles observam que “algumas pesquisas iniciais estão em andamento” , no entanto, muitos estudos foram concluídos e publicados antes da recomendação do FDA [ Ahmed , Alam , Babalola , Behera , Bernigaud , Biber , Budhiraja , Bukhari , Cadegiani , Camprubí , Carvallo (C) , Chaccour , Chachar , Chahla (B) , Chowdhury , Elalfy , Espitia-Hernandez , Ghauri ,Gonzalez , Gorial , Hashim , Hellwig , Khan , Lima-Morales , López-Medina , Mahmud , Mohan , Okumuş , Podder , Rajter , Ravikirti , Shouman , Spoorthi ] , incluindo 17 RCTs.3 de setembro de 2021 : O FDA revisou ligeiramente sua declaração. Eles removeram a falsa alegação de que a invermectina não é um antiviral e retiraram a declaração de que não revisaram os dados. No entanto, ainda não há nada que indique que eles revisaram os ensaios clínicos. Na verdade, eles afirmam que “os dados atualmente disponíveis não mostram que a ivermectina é eficaz contra COVID-19” e “a ivermectina não se mostrou segura ou eficaz para essas indicações”, ambas falsas.ConclusãoA ivermectina é um tratamento eficaz para COVID-19. O tratamento é mais eficaz quando usado precocemente. A metanálise usando o desfecho mais sério relatado mostra uma melhora de 67%  [53-76%] e 86%  [75-92%] para o tratamento precoce e profilaxia , com resultados semelhantes após análise de sensibilidade baseada em exclusão (que exclui todos os GMK / BBC estudos de equipe), com desfechos primários e após restrição a estudos revisados por pares ou ensaios clínicos randomizados . Melhorias estatisticamente significativas são observadas para mortalidade , ventilação , admissão na UTI , hospitalização, recuperação , casos e eliminação viral . Todos permanecem estatisticamente significativos após as exclusões . 31 estudos mostram melhorias estatisticamente significativas de forma isolada. Os resultados são muito robustos – no pior caso, análise de sensibilidade de exclusão 54 de 65 estudos devem ser excluídos para evitar encontrar eficácia estatisticamente significativa.RespostasMetanálises inconclusivas.[ Popp , Roman ] fornecem metanálises que mostram efeitos positivos sem atingir significância estatística. Os principais métodos usados ​​que resultam em falta de significância estatística são a exclusão da maioria da base de evidências e a divisão do subconjunto restante. Para obter mais detalhes, consulte as notas do estudo .A meta-análise não deve combinar estudos heterogêneos. Todas as metanálises combinam estudos heterogêneos, porque todos os estudos diferem em uma ou mais maneiras, incluindo dados demográficos do paciente, distribuição do atraso do tratamento, efeito medido, variantes do SARS-CoV-2 e regimes de tratamento (observe que isso é diferente da heterogeneidade causada por viés) . A combinação de estudos heterogêneos pode obscurecer a eficácia – por exemplo, se o tratamento em 24 horas for duas vezes mais eficaz do que em 48 horas e incluirmos estudos com tratamento posterior; ou se um tratamento é eficaz na redução da mortalidade, mas não tem efeito sobre a depuração viral e incluímos estudos de depuração viral. A inclusão de estudos mais distantes da situação ideal de tratamento reduzirá o tamanho do efeito observado. Isso pode ser visto na análise do atraso do tratamento – o tratamento tardio é menos eficaz e a inclusão de estudos de tratamento tardio diminui o tamanho do efeito. Para qualquer meta-análise negativa, devemos considerar se o tratamento é eficaz, mas apenas em um subconjunto das situações cobertas pelos estudos (ou uma situação não coberta por nenhum estudo, por exemplo, poucos tratamentos têm estudos com um atraso de tratamento <= 24 horas )Como o resultado deve ser interpretado ao agrupar os efeitos? Na análise combinada, o resultado é uma média ponderada da melhoria no resultado mais sério relatado. As análises específicas devem ser usadas para resultados específicos. Observe que uma redução na mortalidade segue logicamente de uma redução na hospitalização, que decorre de uma redução nos casos sintomáticos, etc. Observe que temos que considerar todas as informações para criar a previsão mais precisa de eficácia. Embora existam maneiras mais sofisticadas de combinar todas as informações, a vantagem do método usado aqui é a simplicidade e a transparência. Observe que os resultados altamente significativos observados não incorporam informações adicionais que aumentariam ainda mais a confiança, como a relação atraso-resposta ao tratamento.Análise de resultados primários. Usamos extração de efeito pré-especificado fixo para evitar viés e para nos concentrar nos resultados mais clinicamente relevantes. Para comparação, também realizamos uma análise usando o resultado primário dos estudos (mostrado nos dados suplementares), com resultados mostrando tamanhos de efeito semelhantes. Os resultados da profilaxia são muito semelhantes, com 100% (14 de 14) efeitos positivos. O tratamento precoce mostra 97% (28 de 29) efeitos positivos, melhorados devido à contagem de eventos muito pequena, resultados negativos graves em Krolewiecki, Vallejos e Buonfrate não tendo mais prioridade. O tratamento tardio mostra 73% (16 de 22) efeitos positivos, ligeiramente reduzidos, principalmente devido aos resultados de depuração viral sendo o desfecho primário em alguns estudos, e a depuração viral sendo menos bem-sucedida com o tratamento tardio. No geral, a análise do desfecho primário mostra 89% (58 de 65) efeitos positivos, em comparação com 91% (59 de 65) na análise do protocolo principal.Elgazzar. Este estudo foi retirado e retirado desta análise no mesmo dia. Não houve mudança significativa (a exclusão de 1 de 68 estudos tem muito pouco efeito, e a exclusão na verdade melhora a relação entre o atraso e a resposta ao tratamento).Samaha. Este estudo foi removido desta análise dentro de uma hora da notificação de que estava pendente de retirada. Não houve mudança significativa nos resultados, e a exclusão melhora a relação dose-resposta.Carvallo. Foram levantadas preocupações sobre [ Carvallo ] . Parece haver algumas preocupações válidas com possíveis problemas de dados, e este estudo foi excluído da análise de exclusão . Não há mudança significativa nos resultados, com apenas uma pequena redução na eficácia da profilaxia para 84%  [69‑91%]. No entanto, é difícil confiar nas informações da personalidade que relata as preocupações. O autor sugere que o estudo pode não ter acontecido, alegando, por exemplo, que a equipe não poderia ter custeado os medicamentos sem financiamento e que um médico ocupado não teria tempo suficiente. No entanto, com apenas verificações básicas, o autor saberia que uma empresa farmacêutica confirmou a doação dos medicamentos, que eles confirmaram a autorização para o estudo foi recebida, que o hospital principal para o estudo solicitou suprimentos adicionais e que o hospital confirmou a aprovação do comitê de ética . Para obter detalhes adicionais, consulte [ O’Reilly ]. Observamos também que o tratamento combinado neste estudo demonstrou ser eficaz de forma independente, e os mecanismos complementares de ação apoiam a eficácia aprimorada da combinação [ Figueroa ] .Resposta da BBC. Um artigo da BBC levanta questões devido a problemas de dados em alguns estudos, com base na análise de uma equipe de pesquisadores. Um dos pesquisadores relata que os dados em alguns ensaios podem ter sido manipulados, enquanto observa que o erro humano não pode ser descartado. Outros membros da equipe acusam diretamente os autores de prevaricação. Independentemente da causa, a preocupação com esses estudos é válida. Atualmente, 2 estudos foram retirados, um foi retirado por um servidor de pré-impressão e outro foi relatado como retração pendente, embora o jornal relate que nenhuma retração está pendente. Nenhum desses estudos está em nossa análise.A existência de alguns estudos de qualidade inferior é típica em grandes bases de evidências. A porcentagem de estudos com problemas não é maior do que as médias relatadas e não está perto de remover as evidências de eficácia (e pode realmente melhorar as evidências, conforme detalhado abaixo). Realizamos uma análise de sensibilidade do pior caso absoluto, em que os estudos positivos são excluídos em ordem do tamanho do efeito, com o maior efeito primeiro. 83%, ou 54 de 65 estudos devem ser excluídos para evitar encontrar eficácia estatisticamente significativa (isto em adição aos quatro artigos não nesta análise).As estatísticas resumidas da meta-análise obscurecem necessariamente a maioria das informações na base de evidências. Para aqueles que leram toda a pesquisa, o conhecimento da eficácia é apoiado por extensas informações adicionais, incluindo, por exemplo, relações entre os resultados dentro de um estudo, relações dose-resposta dentro e entre os estudos, relações de eficácia-retardo do tratamento dentro e entre os estudos, variante -relações de eficácia, etc. Notavelmente, a remoção de Elgazzar, Samaha e Niaee melhora as relações de eficácia de tratamento e dose-resposta e pode aumentar ainda mais a confiança ao considerar todas as informações.Também foram relatadas preocupações sobre [ Cadegiani , Carvallo , Carvallo (B) , Carvallo (C) ] . Todos esses estudos foram excluídos de nossa análise de exclusão.

Observamos que, embora a má-fé não possa ser descartada, as preocupações relatadas também podem ser causadas por erros de digitação, erros de coleta de dados que não afetam os resultados analisados ​​e resultados esperados de vários testes. Os autores, sem qualquer registro prévio ou plano de análise estatística, realizam milhares de testes estatísticos nos dados dos estudos e relatam os resultados sem corrigir os testes múltiplos. Por exemplo, relatar a ocorrência de um evento de 1 em 1.000 como evidência de falha de randomização, enquanto realiza mais do que esse número de testes nos estudos.Este grupo frequentemente rejeita estudos com base em um limite de significância estatística arbitrária para um resultado específico, um mal-entendido de estatísticas [ Amrhein ] e indefensável como um pré-filtro na metanálise.Este grupo fez muitas reivindicações não suportadas pelos dados. Para Niaee, um autor afirmou que o estudo “fez uma ENORME diferença” . Não tem efeito no tratamento ou profilaxia precoce. Para tratamento tardio, o que não é recomendado, a mudança foi relativamente pequena. Para Elgazzar, o autor afirmou que poderia ser “a fraude médica mais consequente já cometida” . Não houve quase nenhuma diferença em nossa análise após a remoção deste artigo (a exclusão de 1 de 68 estudos tem muito pouco efeito, e a exclusão na verdade melhora a relação atraso-resposta ao tratamento).As declarações do grupo sugerem viés significativo. O autor principal se referiu à ivermectina pela primeira vez como “outra coisa a desmascarar” em dezembro de 2020 e, mais tarde, como um “vermífugo de cavalo”. Outro membro do grupo pediu a acusação de cientistas que recomendam vitamina D como “crimes contra a humanidade” .O grupo fez afirmações sobre todas as evidências de ivermectina com base na existência de alguns estudos com problemas. É impróprio generalizar sobre todo o grupo de 628 cientistas e pesquisadores com base nos erros ou ações de alguns indivíduos.Este grupo tem se concentrado em encontrar problemas em artigos que relatam grandes efeitos positivos, o que introduz um viés significativo. Notavelmente, os poucos estudos que mais contribuem para minimizar os efeitos na metanálise incluem estudos com conflitos de interesse muito altos e muitas violações de protocolo relatadas e problemas de dados, no entanto, esse grupo desconsidera todas essas questões.O artigo afirma que “O estudo de ivermectina de maior e mais alta qualidade publicado até agora é o estudo Together”, que “não encontrou nenhum benefício” , no entanto, este estudo não foi publicado, é um dos estudos de qualidade mais baixa com muitos projetos, execução e análise documentados problemas , tem conflitos de interesse extremamente altos, há um histórico de relatórios imprecisos antes da publicação de um tratamento anterior no mesmo estudo e o estudo realmente relatou mortalidade 18% menor (não estatisticamente significativo).O artigo relata que 26 estudos foram examinados, no entanto, existem 68 estudos, os autores não relataram seus resultados para todos os 26 e os autores não forneceram seus dados após repetidas solicitações. Atualmente, eles nem mesmo forneceram uma lista dos 26 estudos.O grupo tem um foco excessivo em ECRs, que têm um viés fundamental contra a descoberta de um efeito para intervenções como a ivermectina, que são amplamente conhecidas e facilmente disponíveis – os pacientes que acreditam que precisam de tratamento são mais propensos a recusar a participação e fazer o tratamento [ Sim ] ( isto não se aplica ao ensaio farmacêutico típico de um novo medicamento que de outra forma não está disponível e é desconhecido).O principal autor do grupo também é contra a vitamina D. Dos 52 estudos de tratamento com vitamina D COVID-19, o autor sugere que apenas um ensaio vale a pena ser examinado [ Murai ] . Isso nos dá um caso simples para examinar o viés potencial. [ Murai ] é um pequeno ensaio que não oferece efeitos estatisticamente significativos (mortalidade p = 0,43, outros resultados são positivos, embora também não significativos). O autor reconhece que o ensaio é muito pequeno para uma conclusão. Mais importante, este estudo não fornece informações sobre se a vitamina D reduz o risco de um caso grave de COVID-19, porque os pacientes neste estudo já tinham um caso grave de COVID-19 (90% já em tratamento com oxigênio no início do estudo). O autor não menciona isso. O estudo também tem braços mal combinados em termos de gênero, etnia, hipertensão, diabetes e ventilação inicial, todos favorecendo o grupo de controle. Além disso, este estudo usa uma forma inadequada de vitamina D – colecalciferol. Na realidade, os médicos usariam calcifediol ou calcitriol com o tratamento em estágio avançado, porque evitam um atraso muito longo para a conversão. Não temos conhecimento de uma razão para usar o colecalciferol neste caso (a não ser para produzir um resultado nulo). Em resumo, o estudo escolhido pelo autor é o estudo que fornece as informações menos úteis dos 52 estudos de tratamento com vitamina D até o momento, sugerindo uma análise tendenciosa.Apoiamos totalmente os esforços desta equipe para limpar a base de evidências. Isso é extremamente valioso e melhora a integridade da base de evidências (e a precisão se feito igualmente para todos os estudos). Esperamos que esta ou outras equipes possam fazer o mesmo para todos os tratamentos. No entanto, o plano de análise deve ser publicado, os detalhes de todos os testes devem ser fornecidos, os resultados devem ser corrigidos para testes múltiplos, os resultados de todos os estudos e testes devem ser fornecidos e igual atenção deve ser dada aos estudos com resultados não estatisticamente significativos, especialmente aqueles com grandes problemas de dados relatados que foram desconsiderados por esta equipe (por exemplo, dados que sugerem violações substanciais de protocolo, incluindo confusão por tempo em [ Ensaio conjunto ] e uso de braço de controle de tratamentos em [López-Medina ] ).Para a cobertura de outros erros no artigo da BBC e a iluminação do forte contraste entre a resposta do Dr. Lawrie à BBC antes da publicação e o que eles escolheram relatar, consulte [ BiRD Group , Campbell , Elijah , Lawrie (B) ] .Mais detalhes podem ser encontrados na resposta a seguir sobre o autor principal deste grupo.Resposta GMK. Uma influente personalidade anti-tratamento do Twitter, jornalista e estudante epidemiologista fez várias declarações incorretas, enganosas, hiperbólicas e sem suporte. Esse autor é notável por ser talvez a única pessoa que afirma ter lido mais da metade dos estudos, mas não considera as evidências positivas. No entanto, sua opinião parece ter sido formada antes da leitura de qualquer um dos estudos – eles se referiram à ivermectina como “outra coisa a ser desmascarada”. Notamos que o autor fez contribuições muito valiosas identificando questões significativas com alguns estudos, o que ajudou a melhorar a qualidade da base de evidências da ivermectina e melhorou as relações dose-resposta e atraso-resposta ao tratamento.O autor foi pago para escrever artigos anti-tratamento e também se referiu à ivermectina como um “vermífugo de cavalo”. O autor relata ter familiares que morreram de COVID-19 e pode ser tendencioso contra o reconhecimento de erros no aconselhamento de tratamento. Se o autor continuar a negar tratamentos eficazes, nós o encorajamos a pelo menos direcionar os leitores aos tratamentos aprovados pelo governo, para os quais existem vários no país do autor , e muitos mais em outros países (incluindo ivermectina). Embora os tratamentos aprovados em um país específico possam não ser tão eficazes (ou tão baratos) quanto os atuais protocolos baseados em evidências que combinam vários tratamentos, eles são melhores do que nenhuma recomendação.A tentativa do autor de desacreditar os centros de pesquisa com ivermectina na afirmação fundamentalmente falsa de que a exclusão de um pequeno número de ensaios de qualidade inferior resulta em um resultado negativo. Deve ficar claro no gráfico da floresta que isso não é possível, mas podemos ser mais específicos. Realizamos uma análise de sensibilidade do pior caso absoluto, em que os estudos positivos são excluídos em ordem do tamanho do efeito, com o maior efeito primeiro. Quantos estudos precisamos excluir antes que o RR da metanálise tenha um intervalo de confiança superior a 1,0? 83% ou 54 de 65 estudos devem ser excluídos para evitar encontrar eficácia estatisticamente significativa.Como acontece com todos os dados deste documento, essa análise será atualizada automaticamente conforme a base de evidências evolui. Observe também que isso ocorre após a exclusão de artigos retirados – um nunca foi nesta análise, o segundo foi removido no mesmo dia em que foi retirado e os outros dois foram removidos antes da retirada com base na notificação do autor de que a retirada está pendente ( apenas um foi retratado, o jornal de Niaee et al. relatou que nenhuma retratação está pendente).O autor afirma que incluímos vários artigos que já foram excluídos nas 10 análises de exclusão.O autor afirma que há uma maior porcentagem de estudos de baixa qualidade para ivermectina e COVID-19 em comparação com outros tratamentos. Isso não é compatível com uma base de evidências tão grande e não corresponde a estudos anteriores.O autor freqüentemente comete um erro básico ao igualar efeitos positivos que não são estatisticamente significativos em um nível específico com “nenhum efeito”, um mal-entendido de estatística [ Amrhein ] . Por exemplo, se um estudo relata melhora de 50% com um valor de p de 0,1, não podemos dizer que o estudo mostra que o tratamento é ineficaz ou, nas palavras do autor, mostra “nenhum benefício”. O autor repetidamente faz afirmações falsas dessa maneira.O autor parece favorecer os estudos afiliados / operados por empresas farmacêuticas. Por exemplo, o autor não tem problemas com a falta de IPD para muitos estudos COVID-19 afiliados a produtos farmacêuticos que apóiam as posições de tratamento do autor, mas considera problemática a falta de IPD em um estudo positivo com ivermectina. O autor acredita que o estudo conjunto, afiliado à indústria farmacêutica, é o estudo de qualidade da mais alta qualidade até agora, mas não apenas não há IPD atualmente disponível, como também não há pré-impressão, o estudo tem muitos problemas de design, execução e análise documentados , tem conflitos de interesse extremamente elevados, e há um histórico de relatórios imprecisos antes da publicação de um tratamento anterior no mesmo ensaio.O autor tem um foco injustificado em um resultado específico (mortalidade) e um subconjunto específico de ensaios (ECRs). Outros resultados também são importantes – acelerar a depuração viral e reduzir casos, hospitalização, admissão na UTI, ventilação, etc. são todos muito valiosos, por exemplo, reduzindo problemas sérios de “longo COVID”, reduzindo a transmissão do vírus e reduzindo a carga sobre o sistema de saúde. É provável que esses resultados também se correlacionem com a redução da mortalidade entre populações maiores ou de alto risco. Notamos que há ampla evidência para o desfecho de mortalidade quando não se restringe a ensaios clínicos randomizados. Os ECRs foram realizados principalmente com populações de risco relativamente baixo, onde a mortalidade é baixa, levando a uma significância estatística limitada. No entanto, os RCTs são inerentemente tendenciosos para a baixa mortalidade e para não encontrar um efeito neste caso – a ivermectina é bem conhecida por ser benéfica para COVID-19 e está facilmente disponível, portanto, os participantes que acreditam estar em sério risco têm maior probabilidade de declinar participação no RCT e tomar os medicamentos recomendados. Os pacientes que optam por participar também têm maior probabilidade de ter baixa adesão. É provável que esse viés de ECRs seja ainda maior em locais onde a ivermectina é amplamente usada na comunidade e de fácil obtenção, o que se correlaciona com os resultados observados de ECR. Os pacientes que optam por participar também têm maior probabilidade de ter baixa adesão. É provável que esse viés de ECRs seja ainda maior em locais onde a ivermectina é amplamente usada na comunidade e de fácil obtenção, o que se correlaciona com os resultados observados de ECR. Os pacientes que optam por participar também têm maior probabilidade de ter baixa adesão. É provável que esse viés de ECRs seja ainda maior em locais onde a ivermectina é amplamente usada na comunidade e de fácil obtenção, o que se correlaciona com os resultados observados de ECR.O autor sugere que escolhemos o resultado errado em alguns casos. Embora erros sejam possíveis, por exemplo, corrigimos erros com Espitia-Hernandez et al. e Jain et al. , as afirmações feitas sugerem que o autor não leu os estudos e / ou nosso protocolo com atenção. Os detalhes estão abaixo. Notamos que o autor desconsidera a existência de análises de resultados individuais e da análise de resultados primários .Os outros erros do autor são os seguintes. Nenhum deles foi corrigido dois meses depois. Eles ainda estão ativos, com alta classificação nos resultados de pesquisa e altamente influentes.•que excluindo Elgazzar et al. muda completamente os resultados e pode ser “a fraude médica mais consequente já cometida” . A exclusão de 1 de 68 estudos tem muito pouco efeito, e a exclusão melhora a relação entre o atraso e a resposta ao tratamento.•que Niaee et al. “fez uma diferença ENORME” . Não tem efeito no tratamento ou profilaxia precoce. Para o tratamento tardio, o que não é recomendado, a mudança foi relativamente pequena e a exclusão melhora a relação atraso-resposta ao tratamento.•cometer erros básicos sugerindo uma leitura muito superficial dos estudos, por exemplo, reivindicar o RR em Szente Fonseca é o risco de ser tratado•cometer erros básicos, sugerindo uma leitura muito superficial deste artigo, por exemplo, alegar que um resultado para estudos de profilaxia é baseado no número de pacientes de todos os estudos•igualar um alto grau de COVID-19 em um país que adota parcialmente um tratamento com falta de eficácia, desconsiderando confundimento óbvio, como áreas fortemente afetadas sendo mais propensas a adotar tratamento (análise de resultados em regiões ou períodos de tempo de adoção de tratamento, embora não equivalente para estudos controlados, é mais informativo e mostra eficácia [ Chamie-Quintero , Chamie-Quintero (B) , Merino , Ontai ] )•confundir heterogeneidade devido à dose, atraso do tratamento, etc. e devido ao viés•desconsiderando o atraso do tratamento para diluir ou obscurecer os efeitos, incluindo o tratamento tardio (o autor também usou este método com outros tratamentos)•desconsiderando a existência de análises de resultados específicos, análise de RCT e análise de sensibilidade baseada em exclusão•sugerindo que a eficácia por períodos mais longos não é possível porque a ivermectina tem uma meia-vida de “cerca de um dia”. O autor desconsidera a eficácia conhecida para outras condições por períodos muito mais longos e descaracteriza a meia-vida. A eficácia antiparasitária pode persistir por vários meses após uma única dose [ Canga ] . A meia-vida plasmática é mais longa em alguns estudos, e uma concentração plasmática significativa pode persistir por mais de 2 semanas em alguns pacientes [ Muñoz ] . Mais importante, a ivermectina é altamente lipofílica e pode se acumular no pulmão e em outros tecidos onde as concentrações podem ser muitas vezes mais altas [ Chaccour (B) , Chiu ] .•análise do gráfico de funil mal-entendido e explicações além de relatórios seletivos (e não fornecendo evidências de estudos negativos não relatados, embora haja evidências substanciais de dificuldade em publicar estudos positivos [ Jerusalem Post , Kory (B) ] )•sugerindo que é impossível combinar evidências de mortalidade e hospitalização (por exemplo), mas combinar o tratamento tardio e o tratamento precoce a fim de obscurecer a eficácia (se um tratamento reduz a gravidade da doença que requer hospitalização, segue logicamente a redução da mortalidade em populações de risco, enquanto a falta de eficácia vários dias após o início não pode ser extrapolada para o tratamento precoce – os tratamentos para uma infecção viral costumam ser menos eficazes quando retardados)•fazer afirmações sérias sobre estudos individuais sem entrar em contato com os autores (por exemplo, alegar que os pacientes foram excluídos por atingirem o ponto final muito rapidamente, enquanto os autores relatam exclusões devido ao status negativo da linha de base)•o autor não tem conhecimento das diferentes variantes, sugerindo que os resultados devem ser idênticos para o tratamento em um determinado retardo, mesmo quando as variantes predominantes têm pico de carga viral marcadamente diferente, tempo para pico de carga viral [ Faria , Karita , Nonaka ] e mortalidade (por exemplo Gamma vs. não Gamma aHR 4,73 [1,15-19,41] [ Zavascki ] )Os casos em que o autor sugere que escolhemos o resultado errado indicam que o autor não leu os estudos e / ou nosso protocolo com atenção:•sugerindo que o risco de um bom resultado deve ser usado seletivamente em vez do risco de um mau resultado (o autor gostaria de fazer isso quando reduz o tamanho do efeito). Seria como usar o risco de sobrevivência em vez do risco de morte. A sobrevivência de 99% pode ser apenas uma melhoria de 4% em relação à sobrevivência de 95%, mas a maioria das pessoas apreciaria o risco 80% menor de morte.•sugerindo que o tempo de hospitalização deve ser usado para a recuperação sintomática em um estudo onde a alta é baseada na eliminação viral (e testada apenas semanalmente).•sugerindo que um sintoma específico, como tosse, deve ser usado (o autor prefere um resultado menos positivo para o estudo)•sugerindo que a carga viral é mais importante do que os resultados sintomáticos•sugerindo que a mortalidade deve ser usada em populações com mortalidade zero (para populações de baixo risco sem mortalidade, a redução da mortalidade não é possível, isso não significa que uma redução na hospitalização, por exemplo, não é valiosa)•sugerindo que os resultados não ajustados devem ser usados ​​em um estudo onde os ajustes claramente fazem uma diferença significativa (o autor deseja escolher os resultados da tosse não ajustados)•sugerindo que, por exemplo, em um estudo de carga viral onde todos os pacientes se recuperam, não é valioso se os pacientes tratados se recuperam mais rápido (ou são menos propensos a transmitir o vírus a outros)•sugerindo que os resultados selecionados do estudo devem ter prioridade em vez de usar um protocolo pré-especificado consistente, desconsiderando o viés adicionado e o fato de que isso realmente melhora os resultados para ivermectina (por exemplo, a contagem de eventos muito pequenos resultados graves negativos em Krolewiecki, Vallejos e Buonfrate não teria mais prioridade)•sugerindo que a tosse é um sintoma mais importante do que SpO ₂ baixo ou febre. A tosse pode persistir por muito tempo após a resolução dos sintomas mais graves, e a tosse persistente pode ser causada por várias doenças.•sugerindo que os resultados do tratamento de dose baixa combinados devem ser usados ​​em um estudo que tinha um braço combinado de ivermectina / doxiciclina (ivermectina em dose única, 5 dias de doxiclina) e um braço de ivermectina com tratamento por 5 diasObservamos que essa personalidade tem um extenso histórico de conselhos incorretos, incluindo, por exemplo:•alegando que a gripe é mais perigosa do que COVID-19•alegando que SARS-CoV-2 não está no ar•alegando que é impossível melhorar o funcionamento do sistema imunológico•até mesmo acreditando e propagando uma história inventada que afirmava que a overdose de ivermectina estava fazendo com que vítimas de balas esperassem em um pronto-socorroO autor assumiu uma posição pública contra os tratamentos iniciais para COVID-19 desde pelo menos julho de 2020. Dada esta posição negativa de longa data e influente, eles podem tender a ver as informações com um filtro negativo e viés de confirmação, e podem ser relutantes em admitir erros. Eles reconhecem não ter lido todos os estudos (e parecem ter lido outros muito superficialmente). Eles não enviaram nenhum feedback para nós, sugerindo que sabem que seus comentários estão incorretos ou que têm outra motivação além de corrigir erros. O autor afirma que não conseguiu entrar em contato conosco; no entanto, existem mais de 50 links de feedback ao longo deste artigo. Também observamos que o autor não está aberto a feedback crítico e bloqueia rotineiramente os usuários do Twitter corrigindo erros ou expressando qualquer coisa crítica em seu feed.O autor também é contra a vitamina D. Dos 52 estudos de tratamento com vitamina D COVID-19, o autor sugere que apenas um ensaio vale a pena ser examinado [ Murai ] . Isso nos dá um caso simples para examinar o viés potencial. [ Murai ] é um pequeno ensaio que não oferece efeitos estatisticamente significativos (mortalidade p = 0,43, outros resultados são positivos, embora também não significativos). O autor reconhece que o ensaio é muito pequeno para uma conclusão. Mais importante, este estudo não fornece informações sobre se a vitamina D reduz o risco de um caso grave de COVID-19, porque os pacientes neste estudo já tinham um caso grave de COVID-19 (90% já em tratamento com oxigênio no início do estudo). O autor não menciona isso. O estudo também tem braços mal combinados em termos de gênero, etnia, hipertensão, diabetes e ventilação inicial, todos favorecendo o grupo de controle. Além disso, este estudo usa uma forma inadequada de vitamina D – colecalciferol. Na realidade, os médicos usariam calcifediol ou calcitriol com o tratamento em estágio avançado, porque evitam um atraso muito longo para a conversão. Não temos conhecimento de uma razão para usar o colecalciferol neste caso (a não ser para produzir um resultado nulo). Em suma, o estudo escolhido pelo autor é o estudo que fornece as informações menos úteis dos 52 estudos até o momento, sugerindo uma análise enviesada.Com base em muitos comentários, o autor parece se concentrar em critérios superficiais, como composição e qualidade da escrita. Embora muitos dos estudos tenham sido realizados por falantes não nativos de inglês com orçamentos mínimos, isso não significa que os pesquisadores sejam menos confiáveis. Na verdade, o autor é altamente crítico em relação ao programa usado para criar um gráfico, por exemplo, mas é incapaz de ver as falhas em estudos de alto orçamento e conflito de interesses, mesmo quando eles solicitam que> 100 cientistas escrevam uma carta aberta solicitando retratação [ Aberta Carta ] .Dois meses depois, o autor ainda não nos contatou e só fez comentários sem conteúdo no Twitter, como nos chamar de “merda”. Outros indivíduos apontando erros com feedback detalhado e cuidadoso recebem tratamento semelhante, como serem chamados de “d * ckhead” (e serem bloqueados).Mais detalhes podem ser encontrados na resposta da BBC.Resposta AT. Um blog de tecnologia publicou um artigo com afirmações incorretas e sem suporte. O artigo se refere a c19ivermectin.com (que é apenas um banco de dados de pesquisa de ivermectina), mas faz comentários sobre essa análise. A maioria dos comentários neste artigo já foi tratada acima.O autor observa corretamente que a maioria dos resultados é positiva e que não importa como você divida os dados, os resultados são positivos, mas parece descartar o motivo óbvio sem examinar as evidências.O autor acredita que, como existem outros tratamentos eficazes, e porque também os cobrimos, deve haver um viés positivo. No entanto, para ivermectina, encontramos evidências de um viés de publicação negativo e, apesar da enorme atenção em todo o mundo, não há evidências de perda de ensaios negativos, embora haja evidências substanciais de ensaios positivos sendo adiados pelos editores (periódicos aceleram os resultados nulos, mantendo os resultados positivos ensaios e depois devolvê-los sem revisão). Também observamos que muitos dos tratamentos eficazes são adotados por governos em todo o mundo, incluindo vários no país do autor. Os tratamentos indicados incluem sotrovimabe, casirivimabe, imdevimabe, bamlanivimabe, etesevimabe, budesonida, favipiravir e plasma convalescente (embora não mostre eficácia em nossa análise),[ Miller ] .O autor encontra a heterogeneidade na dosagem, tempo de tratamento, etc. Essa heterogeneidade é benéfica e nos dá muito mais informações sobre as situações em que o tratamento é eficaz e a dosagem ideal. Os resultados de um único estudo se aplicam apenas às condições desse estudo e não podem ser extrapolados para outras condições – o autor comete esse erro alegando que outro tratamento é ineficaz com base em evidências definitivas, mas essa evidência só se aplica a tratamento muito tardio em uma população muito doente com dosagem excessiva – não é o uso ideal de um antiviral para COVID-19. Embora não possamos usar a base de evidências maior para prever uma situação específica, por exemplo, mortalidade em pacientes de alto risco com atraso de tratamento e dosagem específicos, podemos usar a base de evidências maior como evidência a favor / contra a eficácia,O autor refere-se ao estudo retirado do Elgazzar (retirado desta análise no mesmo dia) como um grande desenvolvimento, porém não houve mudança significativa. A exclusão de 1 de 68 estudos tem muito pouco efeito, e a exclusão na verdade melhora a relação entre o retardo e a resposta ao tratamento. 54 de 65 estudos precisam ser excluídos para evitar encontrar eficácia estatisticamente significativa em uma análise de sensibilidade de pior caso.O autor está preocupado com o fato de alguns estudos usarem o tratamento combinado, no entanto 49 não usam o tratamento combinado, e a maioria das adições são tratamentos independentemente conhecidos por não terem eficácia significativa por si só.Também observamos que o autor nunca nos contatou.Notas de estudoTeste JuntosInformações mínimas sobre o Together Trial estão atualmente disponíveis. Eles divulgaram resultados parciais em uma apresentação, mas ainda não divulgaram a pré-impressão. A pré-impressão do braço da fluvoxamina, concluída na mesma época, foi lançada em 23 de agosto de 2021.Os resultados do mesmo ensaio para um tratamento anterior foram inicialmente relatados como RR 1.0 [0,45-2,21] [ ajtmh.org ] , enquanto o artigo final relatou algo muito diferente – RR 0,76 [0,30-1,88] [ jamanetwork.com ] .O gráfico de randomização do ensaio não corresponde ao protocolo, sugerindo problemas principais e indicando confusão substancial com o tempo. Por exemplo, a semana 43 do ensaio, a primeira semana para 3 doses de ivermectina, mostra ~ 3x pacientes designados para ivermectina vs. placebo [ reddit.com ] . A eficácia do tratamento pode variar significativamente ao longo do tempo, por exemplo, devido à melhoria geral nos protocolos, mudanças na distribuição de variantes ou mudanças na consciência pública e atrasos no tratamento. [ Zavascki ] mostram mortalidade dramaticamente mais alta para variantes Gamma vs não Gamma (mortalidade em 28 dias desde o início dos sintomas aHR 4,73 [1,15-19,41]), e a prevalência da variante Gamma variou dramaticamente ao longo do ensaio [ ourworldindata.org] . Isso introduz confusão por tempo, que é comum em estudos retrospectivos COVID-19 e freqüentemente obscurece a eficácia (muitos retrospectivos têm mais pacientes no grupo de tratamento no início do tempo, quando os protocolos gerais de tratamento eram significativamente piores).De acordo com esta análise [ reddit.com ] , o número total de pacientes para os grupos ivermectina e placebo não parece corresponder aos totais na apresentação (os números para a correspondência do braço da fluvoxamina) – atingir o número relatado para ivermectina exigiria a inclusão alguns dos pacientes designados para ivermectina em dose única. Alcançar o número de placebo requer a inclusão de pacientes com placebo do período de dose única de ivermectina muito anterior e do período inicial de duas semanas, quando nenhum paciente com ivermectina foi designado. Se esses participantes anteriores fossem acidentalmente incluídos no grupo de controle, isso mudaria dramaticamente os resultados em favor do grupo de controle de acordo com as mudanças na prevalência da variante gama.

O atraso do tratamento é atualmente desconhecido, no entanto, o protocolo permite a inclusão muito tardia e um estudo complementar relatou tratamento principalmente tardio. A mortalidade geral é alta para pacientes ambulatoriais com mais de 18 anos. Os resultados podem ser afetados pelo tratamento tardio, SOC pobre e podem ser específicos para variantes locais [ Faria , Nonaka , Sabino ] . O tratamento foi administrado com o estômago vazio, reduzindo muito a concentração esperada no tecido [ Guzzo ] e tornando a dose eficaz cerca de 1/5 da prática clínica atual. O estudo foi conduzido em Minas Gerais, Brasil, que fez uso substancial de ivermectina na comunidade [ otempo.com.br ], e o uso anterior de ivermectina não está listado nos critérios de excluson.O tempo desde o início dos sintomas até a randomização é especificado como dentro de 7 dias. No entanto, o cronograma de atividades do estudo especifica a administração do tratamento apenas um dia após a randomização, sugerindo que o tratamento foi adiado mais um dia para todos os pacientes.Este ensaio usa um desfecho primário suave, facilmente sujeito a viés e inflação de evento em ambos os braços (por exemplo, observe> 6 horas, independentemente da indicação). Há também um critério de inclusão incomum: “pacientes com internação esperada de <= 5 dias”. Isso é semelhante a “pacientes com menor probabilidade de necessitarem de tratamento além do SOC para se recuperar” e tornaria muito fácil reduzir o efeito observado. Isso não está em nenhum dos protocolos publicados.O teste ocorreu em uma área do Brasil onde a variante Gama era proeminente. Os médicos brasileiros relatam que esta variante é muito mais virulenta e que dosagem significativamente maior e / ou tratamento mais precoce é necessário, como pode ser esperado para variantes onde o pico de carga viral é significativamente maior e / ou atingido mais cedo [ Faria , Nonaka ] .Os RCTs têm um viés fundamental contra a descoberta de um efeito para as intervenções que estão amplamente disponíveis – os pacientes que acreditam que precisam de tratamento são mais propensos a recusar a participação e fazer a intervenção [ Sim ] , ou seja, os RCTs são mais propensos a envolver participantes de baixo risco que não precisa de tratamento para se recuperar (isso não se aplica ao ensaio farmacêutico típico de um novo medicamento que, de outra forma, não está disponível). Este teste foi realizado em uma comunidade onde a ivermectina é amplamente conhecida e usada.O desenho, a análise e a apresentação do estudo, junto com declarações públicas e privadas anteriores, sugerem parcialidade do investigador. Desenho: incluindo tratamento muito tardio, dia adicional antes da administração, operação em uma região com alto uso da comunidade, especificando a administração com o estômago vazio, limitando o tratamento a 3 dias, usando o critério de inclusão suave e um desfecho primário suave, facilmente sujeito a viés. Análise: os autores realizam análises excluindo eventos logo após a randomização para fluvoxamina, mas não para ivermectina, e relatam resultados de carga viral para fluvoxamina, mas não para ivermectina. Apresentação: descrevendo falsamente os efeitos positivos, mas não estatisticamente significativos, como “nenhum efeito, seja o que for” [ Amrhein , odysee.com ] . Declarações anteriores: [odysee.com ] .Envie correções ou atualizações .López-Medina et al.Uma carta aberta, assinada por> 100 médicos, concluindo que este estudo é fatalmente falho pode ser encontrada em [ jamaletter.com ] .Este é um RCT baseado em pesquisa por telefone com pacientes de baixo risco, 200 ivermectina e 198 controle, mostrando menor mortalidade, menor progressão da doença, menor escalonamento do tratamento e resolução mais rápida dos sintomas com o tratamento, sem atingir significância estatística. Os autores acham que os resultados deste ensaio por si só não apóiam o uso de ivermectina. No entanto, os efeitos são todos positivos, especialmente para desfechos graves que são incapazes de alcançar significância estatística com o número muito pequeno de eventos na população de baixo risco.Os RCTs têm um viés fundamental contra a descoberta de um efeito para as intervenções que estão amplamente disponíveis – os pacientes que acreditam que precisam de tratamento são mais propensos a recusar a participação e fazer a intervenção [ Sim ] , ou seja, os RCTs são mais propensos a envolver participantes de baixo risco que o fazem não precisa de tratamento para se recuperar (isso não se aplica ao ensaio farmacêutico típico de um novo medicamento que, de outra forma, não está disponível). Este ensaio foi realizado em uma comunidade onde a ivermectina estava disponível sem receita e era amplamente conhecida e usada.Com a população de pacientes de baixo risco, há pouco espaço para melhorias com um tratamento eficaz – 59/57% (IVM / controle) se recuperou nos primeiros 2 dias para “nenhum sintoma” ou “não hospitalizado e sem limitação de atividades”; 73/69% em 5 dias. Menos de 3% de todos os pacientes já pioraram.O desfecho primário foi alterado no meio do ensaio, era originalmente deterioração clínica, que é mais significativa e mostra maior benefício. O novo resultado da resolução dos sintomas inclui “não hospitalizado e sem limitação de atividades” como resultado negativo e não é muito significativo em termos de avaliação de quanto o tratamento reduz resultados graves. O uso desta medida pode invalidar completamente os resultados – por exemplo, um tratamento que elimina todos os sintomas do COVID-19, mas tem um evento adverso menor temporário, pode ser considerado pior.Os autores afirmam que “relatórios preliminares de outros ensaios clínicos randomizados de ivermectina como tratamento para COVID-19 com resultados positivos ainda não foram publicados em periódicos revisados ​​por pares”, no entanto, houve 8 RCTs revisados ​​por pares com efeitos positivos publicados antes deste artigo ( e 19 estudos revisados ​​por pares no total com efeitos positivos).Os autores aconselharam tomar ivermectina com o estômago vazio, reduzindo a concentração no tecido pulmonar em ~ 2,5x [ Guzzo ] .76 pacientes foram excluídos devido aos pacientes controle que receberam ivermectina. No entanto, houve uma porcentagem semelhante de eventos adversos como diarreia, náusea e dor abdominal em ambos os grupos de tratamento e controle. Esses são potenciais efeitos colaterais não sérios do tratamento e sugerem que é possível que muito mais pacientes do grupo controle tenham recebido algum tipo de tratamento.A ivermectina foi amplamente utilizada na população e estava disponível sem receita na época do estudo. O protocolo do estudo excluiu apenas pacientes com uso prévio de ivermectina em até 5 dias, no entanto, outros estudos geralmente monitoram os efeitos 10+ dias após a última dose [ osf.io ] .Este estudo supostamente tem um problema ético pelo qual os participantes foram informados que o medicamento do estudo era “D11AX22” [ Trialitenews.com ] . O editor-chefe do JAMA inicialmente se ofereceu para ajudar com esta questão, mas depois indicou que “JAMA não revisa os formulários de consentimento”, no entanto, o autor principal supostamente confirmou a questão [ francesoir.fr , Trialitenews.com (B) , Trialitenews .com (C) ] .O protocolo do estudo permite especificamente “o uso de outros tratamentos fora dos ensaios clínicos”. O documento não fornece informações sobre quais outros tratamentos foram usados, mas outros tratamentos eram comumente usados ​​na época. Além disso, o grupo de controle se saiu cerca de 5 vezes melhor do que o previsto para a deterioração, também sugerindo que os pacientes de controle usaram algum tipo de tratamento. Os pacientes que se inscrevem em tal estudo podem ser mais propensos a aprender e usar outros tratamentos, especialmente porque eles não sabem se estão recebendo a medicação do estudo.O protocolo do estudo foi alterado 4 vezes. As alterações 2 a 4 são fornecidas, mas a alteração 1 está ausente. A alteração 2 aumentou os critérios de inclusão para 7 dias após o início, incluindo mais pacientes em estágio avançado e reduzindo a eficácia esperada. O protocolo do estudo lista “a duração do oxigênio suplementar” como um resultado, mas os resultados para esse resultado estão ausentes.Bolsas e / ou taxas pessoais, incluindo em alguns casos durante a condução do estudo, foram fornecidas pela Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck e Gilead. Para obter mais detalhes, consulte [ Trialitenews.com (D) ] .Para outras questões confusas, consulte [ osf.io (B) ] e questões adicionais podem ser encontradas nos comentários do artigo [ jamanetwork.com (B) ] .Envie correções ou atualizações .Vallejos et al.Com apenas 7% de hospitalização, este estudo é insuficiente. O estudo inclui principalmente pacientes de baixo risco que se recuperam rapidamente sem tratamento, deixando um espaço mínimo para melhorias com o tratamento. 74 pacientes apresentaram sintomas por> = 7 dias e mais de 25% dos pacientes foram hospitalizados em 1 dia (Figura S2). Entre os 7 pacientes que requerem ventilação, os autores observam que a necessidade anterior no grupo da ivermectina pode ser devido aos pacientes com maior gravidade no início do estudo. No entanto, os autores sabem a resposta para isso – não está claro por que não é relatado. Houve mais eventos adversos no grupo do placebo do que no grupo da ivermectina, sugerindo um possível problema com a dispensação ou uso de medicação não experimental.O estudo complementar de profilaxia [ IVERCOR PREP ] , que relatou resultados mais positivos, ainda não foi publicado formalmente, sugerindo um viés de publicação negativo.Os autores pré-especificam a análise multivariada, mas não a apresentam; no entanto, a análise multivariada pode alterar significativamente os resultados. Considere, por exemplo, se apenas alguns pacientes extras no grupo da ivermectina estavam em estado grave com base na SpO2 basal. A média mais baixa de SpO2 no grupo da ivermectina e o menor tempo para ventilação são consistentes com esse ser o caso. Além disso, há 14% mais pacientes do sexo masculino no grupo da ivermectina.Uma porcentagem extremamente grande de pacientes (55%) foi excluída com base no uso de ivermectina nos últimos 7 dias. No entanto, a ivermectina pode manter a eficácia por muito mais tempo (por exemplo, a atividade antiparasitária pode persistir por meses [ Canga ] ). Um número significativo de pacientes também pode representar erroneamente seu uso anterior e futuro – a população está claramente ciente da ivermectina e os pacientes com doença em progresso podem ser motivados a tomá-la, sabendo que podem estar no grupo de controle. Outro relatório afirma que 12.000 pacientes foram excluídos por uso recente de ivermectina [ scidev.net ] ).Os RCTs têm um viés fundamental contra a descoberta de um efeito para as intervenções que estão amplamente disponíveis – os pacientes que acreditam que precisam de tratamento têm maior probabilidade de recusar a participação e fazer a intervenção [ Sim ] , ou seja, os RCTs têm maior probabilidade de envolver participantes de baixo risco que o fazem não precisa de tratamento para se recuperar (isso não se aplica ao ensaio farmacêutico típico de um novo medicamento que, de outra forma, não está disponível). Este teste foi realizado em uma comunidade onde a ivermectina era amplamente conhecida e usada.Envie correções ou atualizações .Gonzalez e col.Outro estudo relata resultados em um grupo maior de pacientes no mesmo hospital, mostrando mortalidade por ivermectina RR 0,81 [0,53-1,24] [ Guzman ] .Foram levantadas questões sobre este estudo e o encerramento antecipado do estudo e a descontinuação dos tratamentos, porque as estatísticas do hospital mostram uma taxa de letalidade de casos dramaticamente mais baixa (~ 75%) durante o período do estudo [ web.archive.org ] (dados de [ gob.mx ] ).

Embora os dados deste estudo estejam disponíveis, um pesquisador não conseguiu obter os dados para verificação [ twitter.com ] .Envie correções ou atualizações .Popp et al.Esta meta-análise foi projetada para excluir quase todos os estudos. Os autores selecionam um pequeno subconjunto de estudos, com a maioria dos resultados baseada em apenas 1 ou 2 estudos, mostrando resultados positivos (não estatisticamente significativos) para 8 de 9 resultados em um total de 13 estudos. 5 resultados são baseados em um único estudo e 4 são baseados em 2 estudos.Os autores dividem os estudos para diluir os efeitos e evitar significância estatística. No entanto, podemos considerar a probabilidade de 8 de 9 efeitos positivos ocorrerem devido à chance de um tratamento ineficaz, o que é muito improvável (0,02 com uma suposição de independência).O estudo é totalmente retrospectivo na versão atual. O protocolo é datado de 20 de abril de 2021, e o estudo mais recente incluído é de 9 de março de 2021. O protocolo foi modificado após a publicação para incluir um resultado quase nulo (Gonzalez et al. “Pacientes receberam alta sem deterioração respiratória ou morte em 28 dias “), então o protocolo atual é datado de 28 de julho de 2021.Os autores excluíram muitos estudos ao exigir resultados em um momento específico, por exemplo, mortalidade, ventilação, etc., resultados exigidos em exatamente 28 dias. Os autores excluíram todos os estudos de profilaxia, exigindo resultados em exatamente 14 dias.Estudos comparando com outros medicamentos foram excluídos, no entanto, esses estudos confirmam a eficácia da ivermectina. O único caso em que eles poderiam exagerar a eficácia da ivermectina é se o outro medicamento fosse prejudicial. Há alguma evidência disso para dosagem excessiva / uso em estágio muito tardio, no entanto, isso não se aplica a nenhum dos estudos aqui.Foram excluídos os estudos que utilizaram o tratamento combinado, mesmo quando se sabe que os outros componentes têm efeito mínimo ou nenhum efeito. 3 de 4 RCTs com tratamento combinado usam doxiciclina adicionalmente [ Butler ] . Outros estudos foram excluídos, exigindo confirmação por PCR.Os autores são inconsistentes em relação aos comparadores ativos. Eles afirmam que a hidroxicloroquina “não funciona”, mas excluíram os ensaios que comparavam a ivermectina a uma droga que consideraram inativa. Por outro lado, o remdesivir foi um comparador aceitável, embora seja considerado um padrão de tratamento eficaz em alguns locais [ Fordham ] .Os autores falham em reconhecer que domínios de risco de viés (RoB), como cegamento, são muito menos importantes para o resultado objetivo de mortalidade.[ Fordham ] resume vários problemas:•afirmações não comprovadas de reações adversas à ivermectina e a alegação desatualizada de que uma dosagem insegura seria necessária para ser eficaz;•uma demanda por PCR ou teste de antígeno, sem análise de confiabilidade e não disponível universalmente mesmo em países desenvolvidos no início da pandemia;•contradições nos critérios de exclusão, incluindo placebo e comparadores de SoC aprovados, mas rejeitando a hidroxicloroquina, embora considerada ineficaz (e um SoC aprovado em algumas jurisdições);•inclusão de comparadores “considerados ativos”, mas excluindo os “potencialmente ativos”;•exclusão de terapias combinadas, embora seja a norma entre os médicos praticantes;•a rejeição de outros que não sejam RCTs quando o objetivo for um “perfil de evidência completo”;•pontos de tempo arbitrários para medidas de resultados, excluindo estudos não conformes;•fragmentação dos dados por local de atendimento sob diversos critérios de internação;•o foco resultante em uma pequena fração da evidência clínica disponível, com a maioria das comparações baseadas em estudos únicos sem meta-análise possível;•uma comparação resultante da mortalidade de pacientes internados com menos pacientes do que um estudo de confusão semelhante de junho de 2020;•nenhuma conclusão sobre o resultado da mortalidade manchete, quando várias linhas de evidências de outros lugares (incluindo a OMS) apontam para uma vantagem significativa na mortalidade.A Cochrane era respeitável no passado, mas agora é controlada por interesses farmacêuticos. Por exemplo, veja as notícias relacionadas à expulsão do fundador Dr. Gøtzsche e a demissão em massa de membros do conselho em protesto [ blogs.bmj.com , bmj.com , en.x-mol.com ] . Para outro exemplo de preconceito, consulte [ ebm.bmj.com ] .O grupo BiRD fez o seguinte comentário inicial: “Surpreendentemente, a revisão da Cochrane de ontem não adota uma abordagem pragmática comparando ivermectina versus nenhuma ivermectina, como na maioria das outras revisões existentes. Ela usa uma abordagem granular semelhante à da OMS e ao defeituoso Roman et al. , dividindo os estudos e, assim, diluindo os efeitos. Consequentemente, as conclusões incertas não acrescentam nada à base de evidências. Mais uma ofuscação das evidências sobre a ivermectina e um exemplo de desperdício de pesquisa. O financiamento de conflitos de interesses dos autores e da revista em questão deve ser examinado.”Envie correções ou atualizações .Roman et al.Esta é uma meta-análise gravemente falha. Uma carta aberta assinada por 40 médicos detalhando erros e falhas, e solicitando retratação, pode ser encontrada em [ Trialitenews.com (E) ] . Veja também [ bird-group.org ] .Os autores escolhem a dedo para incluir apenas 4 estudos relatando mortalidade diferente de zero e eles inicialmente reivindicaram um RR de mortalidade de 1,11 [0,16-7,65]. No entanto, eles relataram valores incorretos para Niaee et al., Alegando um RR de 6,51 [2,18-19,45], quando o RR correto para Niaee et al. é 0,18 [0,06-0,55]. Após a correção, seus estudos selecionados mostram redução de mortalidade> 60%, no entanto, os autores não corrigiram a conclusão.Da mesma forma, para a depuração viral e NCT04392713, eles relatam tratamento 20/41, controle 18/45, enquanto os números de depuração corretos no dia 7 são 37/41 e 20/45 (soma da depuração @ 72 horas e @ 7 dias), ou 17 / 41 e 2/45 a 72 horas.A duração da internação hospitalar para Niaee et al. também é relatado incorretamente, mostrando uma duração menor para o grupo de controle.Todos os erros estão em uma direção – relatando incorretamente uma eficácia inferior à real para ivermectina. Os autores afirmam incluir todos os RCTs, excluindo a profilaxia, no entanto, eles incluem apenas 10 dos 24 RCTs não profiláticos (28 incluindo a profilaxia no momento da publicação). Os autores, na verdade, fazem referência a metanálises que incluem os RCTs ausentes, portanto, eles devem estar cientes dos RCTs ausentes.A estratégia de pesquisa PubMed fornecida está sintaticamente incorreta. Para erros adicionais, consulte [ pubpeer.com ] . Consulte também [ roundingtheearth.substack.com ] .Os autores afirmam que não têm conflitos de interesse no medRxiv, no entanto, a afiliação do Dr. Pasupuleti é Cello Health, cujo site [ cellohealth.com ] observa que eles fornecem serviços como “estratégia comercial de marca e portfólio para biotecnologia e farmacêutica”, e que seus clientes são “24 das 25 maiores empresas farmacêuticas”.Envie correções ou atualizações .RevisõesEste artigo é baseado em dados, todos os gráficos e números são gerados dinamicamente. Atualizaremos o artigo à medida que novos estudos forem lançados ou com quaisquer correções. Envie atualizações e correções na parte inferior desta página.3/11: Adicionamos [ Ministério da Saúde da Malásia ] .3/11: Atualizações da discussão.29/10: Atualizações da discussão, incluindo análise de vitamina D GMK.28/10: Atualizações da discussão.26/10: Atualizamos a resposta do GMK.24/10: Adicionamos análises de exclusão adicionais para resultados individuais.21/10: Adicionamos [ Borody ] .19/10: Atualizações da discussão.18/10: [ Ghauri ] foi atualizado para a versão do diário.16/10: Adicionamos um gráfico de resumo para todos os resultados.13/10: Adicionamos análise de desfecho primário e análises de exclusão adicionais. Niaee et al. foi relatado como retratação pendente e foi removido. Atualização de 27/10: o jornal relatou que isso está incorreto – nenhuma retratação está pendente.11/10: Atualizações da discussão. Niaee et al. exclusão. Atualizações nas notas do estudo, incluindo a discussão de Vallejos et al. e questões adicionais no teste do Together . Discussão do viés inerente em RCTs para intervenções amplamente disponíveis .8/10: Atualizações da discussão.10/7: Samaha et al. foi relatado como retratação pendente e foi removido. Não houve mudança significativa nos resultados.4/10: Atualizações da discussão da Merck.29/9: Corrigimos um erro de exibição que fazia com que alguns pontos estivessem faltando na Figura 3 .27/09: Adicionamos [ Mayer ] .24/09: Nós adicionamos um gráfico de variantes ao longo do tempo para a discussão do Together Trial e corrigimos a discussão do resultado para Popp et al.22/09: Atualizações da discussão.20/09: Atualizações da discussão.18/09: Adicionamos [ Buonfrate ] e atualizamos a discussão sobre o Julgamento Juntos.17/09: Adicionamos notas de estudo.15/9: Atualizações da discussão.14/09: Atualizações da discussão do FDA.9/9: Adicionamos análise de sensibilidade para calcular o número mínimo de estudos que precisam ser excluídos a fim de evitar mostrar eficácia. Atualizações de discussão.9/7: atualizações de discussão.9/6: Corrigimos [ Espitia-Hernandez ] para usar o tempo de recuperação relatado e adicionamos os resultados perdidos de recuperação e eliminação viral.9/3: Atualizamos a discussão e excluímos Carvallo et al. na análise de exclusão.27/08: Atualizamos [ Morgenstern (B) ] com a versão do artigo no jornal.26/08: Atualizamos [ Mohan ] com a versão do artigo no jornal.16/08: Atualizamos [ Together Trial ] com contagens de eventos.15/08: Atualizamos a discussão e tornamos o resumo mais conciso.12/08: Adicionamos [ Elavarasi , Julgamento Juntos ] .8/8: Atualizamos a discussão nas respostas.6/8: Atualizamos [ Behera (B) ] com a versão do artigo no jornal.8/5: Adicionamos [ Mondal ] .8/4: Adicionamos uma discussão sobre a recomendação do FDA.8/3: Adicionamos discussão na seção de respostas .8/2: Adicionamos análise restrita a resultados sérios e análise restrita à recuperação, e adicionamos discussão na seção de respostas .31/07: Adicionamos discussão na seção de respostas relacionadas à evidência in vitro e às concentrações terapêuticas.29/07: Adicionamos discussão na seção de respostas .20/07: Atualizamos [ Hashim ] com a versão do artigo no jornal.16/07: Atualizamos [ Ravikirti ] com a versão do artigo no jornal.15/07: Elgazzar et al. foi retirado pelo servidor de pré-impressão e foi removido.7/9: Adicionamos [ Hazan ] .7/8: Atualizamos [ Cadegiani ] para a versão do diário.7/6: Limitamos anteriormente o tamanho do grupo de controle para [ Bernigaud ] ao calcular o número total de pacientes, no entanto, isso foi confuso para muitas pessoas que não leram os detalhes. Agora mostramos as contagens originais e observamos o tamanho maior do grupo de controle no texto.7/3: Adicionamos [ Vallejos ] .7/2: Atualizamos Niaee et al. para a versão do jornal.21/06: Adicionamos mais informações ao resumo.19/06: Atualizamos [ Bryant ] para a versão do diário.19/06: [ Gonzalez ] foi incluído incorretamente na análise revisada por pares.18/06: Adicionamos [ Krolewiecki ] .15/06: Adicionamos [ Aref ] .6/7: Adicionamos [ Hariyanto ] .6/5: Adicionamos [ Ahsan ] .2/6: Adicionamos [ Abd-Elsalam ] .31/05: [ Biber ] foi atualizado para a pré-impressão.26/05: Samaha et al. foi atualizado para a versão do diário.18/05: Adicionamos análise da recomendação da Merck .17/05: Adicionamos [ Szente Fonseca ] .15/05: Atualizamos a discussão da análise da OMS.13/05: Atualizamos [ Mahmud ] para a versão do diário.5/10: Adicionamos [ Faisal ] .5/10: Adicionamos informações adicionais no resumo.5/8: Adicionamos [ Merino ] .5/7: Atualizamos [ Shahbaznejad ] para a versão do diário, que inclui resultados adicionais não relatados anteriormente.6/5: Atualizamos [ Chahla ] para a pré-impressão do Research Square.5/6: Adicionamos uma comparação das recomendações do CDC.5/6: Adicionamos ventilação mecânica e análise de admissão na UTI.5/6: Atualizamos a discussão com base na revisão por pares, incluindo a discussão sobre heterogeneidade, análise de sensibilidade baseada em exclusão e critérios de pesquisa.5/5: Atualizamos [ Okumuş ] para o jornal.5/5: Limitamos anteriormente o tamanho do grupo de controle em [ Bernigaud ] para ser o mesmo do grupo de tratamento para o cálculo do número total de pacientes. Isso agora também é refletido e observado nas parcelas florestais.5/4: Adicionamos [ Loue ] .30/4: Adicionamos a análise da meta-análise da OMS e atualizamos [ Kory ] na versão do jornal.28/4: Adicionamos os resultados da meta-análise da OMS para comparação.27/4: Adicionamos uma análise restrita aos resultados da hospitalização e uma comparação com a base de evidências usada na aprovação de outros tratamentos COVID-19.26/4: Adicionamos notas sobre a heterogeneidade.25/04: Atualizamos [ Biber ] com os resultados mais recentes relatados na Conferência Internacional Ivermectina para Covid.18/4: Atualizamos [ Morgenstern ] para a pré-impressão.16/4: Adicionamos [ Morgenstern ] .14/04: Adicionamos [ Seet ] .4/10: Adicionamos [ Kishoria ] .4/9: Corrigimos uma entrada duplicada para [ Bukhari ] .4/7: Identificamos estudos onde o mínimo de detalhes está atualmente disponível nas parcelas florestais.4/5: Adicionamos [ Mourya ] .4/4: Adicionamos contagens de eventos aos gráficos de floresta.31/03: Atualizamos [ Chahla (B) ] para a pré-impressão.30/03: Adicionamos [ Chahla ] .28/03: Destacamos e adicionamos discussão para estudos que usam tratamentos combinados.26/03: Adicionamos [ Tanioka ] .25/03: Adicionamos [ Huvemek ] .17/03: Adicionamos [ Nardelli ] .12/03: Adicionamos [ Bryant , Roy ] .3/10: Adicionamos [ Pott-Junior ] .3/6: Adicionamos [ Chowdhury ] e identificamos estudos que comparam com outro tratamento.3/5: Adicionamos uma discussão sobre os efeitos combinados (mostramos os efeitos combinados e os resultados de resultados individuais).3/4: Adicionamos [ López-Medina ] , e adicionamos mais informações no resumo.3/3: Atualizamos os gráficos para indicar o período de tempo para a coluna de dosagem, agora mostrando a dosagem de mais de um mês para profilaxia e de mais de quatro dias para outros estudos.3/2: Atualizamos [ IVERCOR PREP ] com os resultados mais recentes [ Vallejos (B) ] .27/02: Adicionamos análise restrita a estudos revisados ​​por pares.24/2: Adicionamos uma comparação da base de evidências e o status de aprovação da OMS para o uso de ivermectina com sarna e COVID-19. Atualizamos [ Okumuş ] com a pré-impressão do Research Square.23/2: Adicionamos [ Gonzalez ] .18/2: Atualizamos [ Babalola ] para a versão do jornal do jornal.2/17: Adicionamos [ Elalfy ] , e adicionamos análise restrita aos resultados de eliminação viral e resultados de mortalidade restritos a RCTs.16/2: Atualizamos [ Behera ] para a versão do jornal do jornal.15/2: Adicionamos [ Behera (B) ] .14/02: Adicionamos análise restrita aos resultados de casos COVID-19 e adicionamos resultados adicionais no resumo.2/12: Adicionamos [ Biber ] .2/11: Adicionamos mais detalhes sobre a análise de estudos prospectivos e retrospectivos.2/10: Adicionamos [ Lima-Morales ] .2/5: Atualizamos [ Bukhari ] para a pré-impressão.2/2: Adicionamos [ Mohan ] .26/1: Atualizamos [ Shouman ] com a versão do artigo no jornal.25/1: Atualizamos [ IVERCOR PREP ] com os resultados lançados recentemente.1/19: Adicionamos [ Shahbaznejad ] e Samaha et al. [ Chaccour ] foi atualizado para a versão do jornal.17/01: Adicionamos [ Bukhari ] .1/16: movemos a análise com exclusões para o texto principal e adicionamos comentários adicionais.1/15: Adicionamos o efeito medido para cada estudo nas parcelas florestais.12/1: Adicionamos [ Okumuş ] .1/11: Adicionamos [ Chahla (B) ] .1/10: Colocamos todos os estudos de profilaxia em um único grupo.1/9: Adicionamos [ Ravikirti ] . Devido ao tamanho muito maior do grupo de controle em [ Bernigaud ] , limitamos o tamanho do grupo de controle para ser o mesmo do grupo de tratamento para o cálculo do número total de pacientes.1/7: Adicionamos links diretos para os detalhes do estudo nos gráficos cronológicos.1/6: Adicionamos [ Babalola ] .1/5: Adicionamos links diretos para os detalhes do estudo nas parcelas florestais.1/2/2021: Adicionamos informações de dosagem e adicionamos o número de pacientes às parcelas florestais.31/12: Adicionamos detalhes adicionais sobre os estudos no apêndice.29/12: Adicionamos meta-análise, excluindo o tratamento tardio.27/12: Somamos o número total de autores e pacientes.26/12: Adicionamos [ Carvallo (B) , IVERCOR PREP ] .17/12: Adicionamos [ Alam ] .16/12: Adicionamos [ Ghauri ] .## anteriormente afsar11/12: Adicionamos [ Soto-Becerra ] .07/12: Adicionamos [ Chaccour ] .12/2: Adicionamos [ Ahmed ] .26/11/2020: Revisão inicial.Apêndice 1. Métodos e resultados do estudoRealizamos pesquisas contínuas de PubMed, medRxiv, ClinicalTrials.gov, The Cochrane Library, Google Scholar, Collabovid, Research Square, ScienceDirect, Oxford University Press, as listas de referência de outros estudos e meta-análises e submissões ao site c19ivermectin.com, que recebe regularmente submissões de estudos após a publicação. Os termos de pesquisa foram ivermectina e COVID-19 ou SARS-CoV-2, ou simplesmente ivermectina. Pesquisas automatizadas são realizadas a cada hora com notificação de novas correspondências. Os termos de pesquisa ampla resultam em um grande volume de novos estudos em uma base diária que são revisados ​​para inclusão. Todos os estudos sobre o uso de ivermectina para COVID-19 que relatam uma comparação com um grupo de controle estão incluídos na análise principal. A análise de sensibilidade é realizada, excluindo estudos com questões importantes, estudos epidemiológicos e estudos com o mínimo de informações disponíveis. Esta é uma análise viva e atualizada regularmente.Extraímos tamanhos de efeito e dados associados de todos os estudos. Se os estudos relatam vários tipos de efeitos, o resultado mais sério é usado nos cálculos desse estudo. Por exemplo, se os efeitos para a mortalidade e os casos forem relatados, o efeito para a mortalidade será usado, podendo ser diferente do efeito focado em um estudo. Se os resultados sintomáticos forem relatados várias vezes, usamos o tempo mais recente, por exemplo, se os resultados de mortalidade são fornecidos em 14 dias e 28 dias, os resultados em 28 dias são usados. A mortalidade por si só é preferível a resultados combinados. Resultados com zero eventos em ambos os braços não foram usados ​​(o próximo resultado mais sério é usado – nenhum estudo foi excluído). Por exemplo, em populações de baixo risco sem mortalidade, uma redução na mortalidade com o tratamento não é possível, no entanto, uma redução na hospitalização, por exemplo, ainda é valioso. O resultado clínico é considerado mais importante do que o status do teste de PCR. Quando basicamente todos os pacientes se recuperam nos grupos de tratamento e controle, a preferência para eliminação e recuperação viral é dada aos resultados no meio da recuperação, quando disponíveis (depois que a maioria ou todos os pacientes se recuperaram, não há espaço para um tratamento eficaz melhorar). Se apenas dados de sintomas individuais estiverem disponíveis, o sintoma mais sério tem prioridade, por exemplo, dificuldade para respirar ou SpO baixo A preferência para eliminação e recuperação viral é dada aos resultados no meio da recuperação, quando disponíveis (depois que a maioria ou todos os pacientes se recuperaram, não há espaço para um tratamento eficaz melhorar). Se apenas dados de sintomas individuais estiverem disponíveis, o sintoma mais sério tem prioridade, por exemplo, dificuldade para respirar ou SpO baixo A preferência para eliminação e recuperação viral é dada aos resultados no meio da recuperação, quando disponíveis (depois que a maioria ou todos os pacientes se recuperaram, não há espaço para um tratamento eficaz melhorar). Se apenas dados de sintomas individuais estiverem disponíveis, o sintoma mais sério tem prioridade, por exemplo, dificuldade para respirar ou SpO baixo₂ é mais importante do que tosse. Quando os resultados fornecem uma razão de chances, calculamos o risco relativo quando possível ou convertemos em um risco relativo de acordo com [ Zhang ] . Intervalos de confiança relatados e valores- p foram usados ​​quando disponíveis, usando valores ajustados quando fornecidos. Se vários tipos de ajustes forem relatados, incluindo propensity score matching (PSM), os resultados do PSM serão usados. Quando necessário, a conversão entre os valores- p relatados e os intervalos de confiança seguidos [ Altman , Altman (B) ] , e o teste exato de Fisher foi usado para calcular p-valores para dados do evento. Se a correção de continuidade para valores zero for necessária, usamos o recíproco do braço oposto com a soma dos fatores de correção igual a 1 [ Sweeting ] . Os resultados são expressos com RR <1,0 favorecendo o tratamento e usando o risco de um resultado negativo quando aplicável (por exemplo, o risco de morte em vez do risco de sobrevivência). Se os estudos relatarem valores contínuos relativos, como tempos relativos, a razão do tempo para o grupo de tratamento versus o tempo para o grupo de controle é usada. Os cálculos são feitos em Python (3.9.7) com scipy (1.7.1), pythonmeta (1.23), numpy (1.21.2), modelos de estatísticas (0.13.0) e plotly (5.3.1).Os gráficos de floresta são calculados usando PythonMeta [ Deng ] com o modelo de efeitos aleatórios DerSimonian e Laird (a suposição de efeito fixo não é plausível neste caso) e ponderação de variância inversa. Os forest plots mostram dosagens simplificadas para comparação, são a dose total nos primeiros quatro dias para tratamento e a dose mensal para profilaxia, para uma pessoa de 70kg. Para mais detalhes sobre a dosagem, veja abaixo.Não recebemos nenhum financiamento, esta pesquisa é feita nas nossas horas vagas. Não temos afiliações com empresas farmacêuticas ou partidos políticos.Classificamos os estudos como tratamento precoce se a maioria dos pacientes ainda não estiver em um estágio grave no momento do tratamento e o tratamento for iniciado 5 dias após o início dos sintomas. Se os estudos contiverem uma mistura de tratamento precoce e tratamento tardio de pacientes, consideramos o tempo de tratamento dos pacientes que mais contribuem para os eventos (por exemplo, considere um estudo em que a maioria dos pacientes é tratada precocemente, mas os pacientes com tratamento tardio são incluídos, e todos os eventos de mortalidade foram observada em pacientes com tratamento tardio). Notamos que um tempo mais curto pode ser preferível. Normalmente, os antivirais só são considerados eficazes quando usados ​​em um período de tempo mais curto, por exemplo, 0-36 ou 0-48 horas para o oseltamivir, com atrasos mais longos não sendo eficazes [ McLean , Treanor ] .Observe que o tamanho do grupo de controle em [ Bernigaud ] é significativamente maior do que o grupo de tratamento. Anteriormente, limitávamos o tamanho para ser o mesmo do grupo de tratamento para cálculo do número de pacientes, porém isso era confuso para muitas pessoas que não liam os detalhes.Um resumo dos resultados do estudo está abaixo. Envie atualizações e correções na parte inferior desta página.Tratamento precoceA extração de efeitos segue regras pré-especificadas conforme detalhado acima e dá prioridade a resultados mais sérios. Apenas o primeiro resultado (mais sério) é usado nos cálculos, que podem diferir do efeito em que o artigo se concentra.

Tratamento tardio

A extração de efeitos segue regras pré-especificadas conforme detalhado acima e dá prioridade a resultados mais sérios. Apenas o primeiro resultado (mais sério) é usado nos cálculos, que podem diferir do efeito em que o artigo se concentra.

ProfilaxiaA extração de efeitos segue regras pré-especificadas conforme detalhado acima e dá prioridade a resultados mais sérios. Apenas o primeiro resultado (mais sério) é usado nos cálculos, que podem diferir do efeito em que o artigo se concentra.

Dados suplementaresDados suplementaresReferências1Abd-Elsalam et al., Journal of Medical Virology , doi: 10.1002 / jmv.27122 , Clinical Study Evaluating the Efficacy of Ivermectin in COVID-19 Treatment: A Randomized Controlled Study , https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ 10.1002 / jmv.27122 .2Adams , B., Fierce Biotech , Merck deve fazer um novo teste para o vacilante medicamento COVID-19 de $ 425 milhões que o governo dos EUA pediu para comprar , https://www.fiercebiotech.com/biot..rug-us-government-asked para comprar .3Ahmed et al., International Journal of Infectious Diseases , doi: 10.1016 / j.ijid.2020.11.191 , Um curso de cinco dias de ivermectina para o tratamento de COVID-19 pode reduzir a duração da doença , https: //www.sciencedirect .com / science / article / pii / S1201971220325066 .4Ahsan et al., Cureus , doi: 10.7759 / cureus.14761 , Variantes Clínicas, Características e Resultados Entre Pacientes COVID-19: Uma Análise de Série de Casos em um Hospital de Atenção Terciária em Karachi, Paquistão , https: //www.cureus. com / articles / 56 ..- care-hospital-in-karachi-pakistan .5ajtmh.org , https://www.ajtmh.org/view/journals/tpmd/104/1/article-p35.xml .6Alam et al., European Journal ofMedical and Health Sciences , doi: 10.24018 / ejmed.2020.2.6.599 , Ivermectina como profilaxia pré-exposição para COVID-19 entre profissionais de saúde em um hospital terciário selecionado em Dhaka – um estudo observacional , https: / /ejmed.org/index.php/ejmed/article/view/599 .7Altman , D., BMJ , doi: 10.1136 / bmj.d2304 , Como obter o valor P de um intervalo de confiança , https://www.bmj.com/content/343/bmj.d2304 .8Altman (B) et al., BMJ , doi: 10.1136 / bmj.d2090 , How to get the trust interval from a P value , https://www.bmj.com/content/343/bmj.d2090 .9Amrhein et al., Nature, 567: 305-307 , Scientists elevam-se contra a importância estatística , https://www.nature.com/articles/d41586-019-00857-9 .10Anglemyer et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4 , doi: 10.1002 / 14651858.MR000034.pub2 , Resultados de saúde avaliados com desenhos de estudos observacionais em comparação com aqueles avaliados em ensaios randomizados , https://www.cochranelibrary.com/ cd..0.1002 / 14651858.MR000034.pub2 / full .11Aref et al., International Journal of Nanomedicine , doi: 10.2147 / IJN.S313093 , Clinical, Biochemical and Molecular Evaluations of Ivermectin Mucoadhesive Nanosuspension Nasal Spray in Reducing Upper Respiratory Symptoms of Mild COVID-19 , https://www.dovepress.com /clinical..peer-reviewed-fulltext-article-IJN .12Arévalo et al., Scientific Reports , doi: 10.1038 / s41598-021-86679-0 (preprint 11/2/20), Ivermectina reduz infecção por coronavírus in vivo em um modelo experimental de camundongo , https://www.nature.com/ articles / s41598-021-86679-0 .13Babalola et al., QJM: An International Journal of Medicine , doi: 10.1093 / qjmed / hcab035 (preprint 1/6), Ivermectina mostra benefícios clínicos em COVID19 leve a moderado: um estudo duplo-cego controlado randomizado, dose-resposta em Lagos , https://academic.oup.com/qjmed/adv../doi/10.1093/qjmed/hcab035/6143037 .14Baqui et al., The Lancet Global Health , doi: 10.1016 / S2214-109X (20) 30285-0 , Variações étnicas e regionais na mortalidade hospitalar de COVID-19 no Brasil: um estudo transversal observacional , https: // www .sciencedirect.com / science / article / pii / S2214109X20302850 .15Behera et al., PLoS ONE , doi: 10.1371 / journal.pone.0247163 (preprint 11/3), Papel da ivermectina na prevenção da infecção por SARS-CoV-2 entre profissionais de saúde na Índia: um estudo de caso-controle correspondente , https://journals.plos.org/plosone/..le?id=10.1371/journal.pone.0247163 .16Behera (B) et al., Cureus 13: 8 , doi: 10.7759 / cureus.16897 (preprint 2/15/21), Papel Profilático da Ivermectina na Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 Infecção Entre Trabalhadores da Saúde , https: // www .cureus.com / articles / 64..infecção-entre-trabalhadores-da-saúde .17Bello et al., Journal of Biomolecular Structure and Dynamics , doi: 10.1080 / 07391102.2021.1911857 , Elucidation of the inibitory activity of ivermectin with host nuclear importin α e vários SARS-CoV-2 alvos , https://www.tandfonline.com /doi/full/10.1080/07391102.2021.1911857 .18Bernigaud et al., Annals of Dermatology and Venereology , doi: 10.1016 / j.annder.2020.09.231 , Ivermectina benefício: da sarna para COVID-19, um exemplo de serendipidade , https://www.sciencedirect.com/science/ artigo / pii / S015196382030627X .19Bhattacharya et al., Int. J. 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tratamento, vacina ou intervenção está 100% disponível e eficaz para todas as variantes atuais e futuras. Negar a eficácia de qualquer método aumenta o risco de COVID-19 se tornar endêmico; e aumenta a mortalidade, morbidade e danos colaterais. Não oferecemos aconselhamento médico. Antes de tomar qualquer medicamento, consulte um médico qualificado que possa fornecer conselhos personalizados e detalhes dos riscos e benefícios com base em seu histórico médico e situação. Os protocolos de tratamento para médicos estão disponíveis no FLCCC .

Detalhes sobre o estudo

perguntas frequentes  Por que você começou este site?Saudamos os objetivos de usar uma abordagem baseada na ciência para decisões relacionadas ao COVID-19, mas percebemos que o grande volume de pesquisas e dados e as conclusões frequentemente contraditórias de especialistas igualmente qualificados tornaram extremamente difícil para qualquer pessoa escolher as melhores opções. Além disso, os tomadores de decisão foram repentinamente colocados em posições em que precisavam tomar decisões muito rápidas e públicas. O fato de que as abordagens baseadas na ciência resultaram em diferentes decisões ao redor do mundo destaca essa dificuldade.Quer se trate de tratamentos ou intervenções, a abundância de pesquisas de qualidade aparentemente semelhantes apoiando posições contraditórias, e o uso de câmaras de eco digital, facilita o viés de confirmação generalizado – evidências que apoiam qualquer posição inicial podem ser facilmente encontradas. O preconceito egoísta e a dissonância cognitiva tornam ainda mais desafiador alterar as posições, especialmente para aqueles que assumem posições muito públicas e fortes com sérias implicações.Sentimos que as tentativas de organizar e tornar a pesquisa e os dados mais fáceis de navegar, destacando as áreas de aplicabilidade e analisando as limitações, poderiam ser potencialmente benéficas.Qual é a estratégia de busca de artigos? Todas as contribuições originais significativas relacionadas ao uso dos tratamentos que cobrimos, incluindo pesquisas de fontes típicas aumentadas por contribuições da comunidade. Cobrir todas as pesquisas é importante porque é fácil escolher uma estratégia de pesquisa que resulte em um subconjunto de artigos relatando uma conclusão desejada. Isso é especialmente verdade se alguém tomar as conclusões relatadas em artigos pelo valor de face, sem examinar os dados, métodos ou regiões de aplicabilidade reais.Como você escolhe os tratamentos?Nós nos concentramos nos primeiros tratamentos mais eficazes / promissores. Existem muitos tratamentos que são úteis para pacientes em estágio avançado; no entanto, não temos os recursos para cobrir tudo e atualmente nos concentramos no tratamento precoce.Quem é @CovidAnalysis?Somos pesquisadores doutores, cientistas, pessoas que esperam dar uma contribuição, mesmo que pequena. Você pode encontrar nossas pesquisas em periódicos como Science e Nature. Temos pouco interesse em aumentar nossas listas de publicações, aparecer no noticiário ou na TV (já fizemos todas essas coisas antes, mas sentimos que há coisas mais importantes na vida agora).Que tratamentos você recomenda?Não oferecemos aconselhamento médico. Antes de tomar qualquer medicamento, consulte um médico qualificado que possa fornecer conselhos personalizados e detalhes dos riscos e benefícios com base em seu histórico médico e situação atual.Por que devemos confiar em @CovidAnalysis? Não há necessidade. Oferecemos organização e análise, mas todas as fontes são públicas e você pode facilmente verificar tudo. Para as meta-análises, todos os dados necessários para reproduzir a análise estão contidos no apêndice, com links diretos para os artigos originais.Quem financia esta pesquisa? Não temos financiamento, isso é feito em nosso tempo livre e pagamos as taxas de hospedagem na web pessoalmente (cerca de US $ 100 por mês).Podemos usar seus gráficos?sim. Você pode usar qualquer um dos nossos trabalhos gratuitamente.Envie-nos correções, atualizações ou comentários. Vacinas e tratamentos são extremamente valiosos e complementares. Todos os meios práticos, eficazes e seguros devem ser usados. A eliminação de COVID-19 é uma corrida contra a evolução viral. Nenhum tratamento, vacina ou intervenção está 100% disponível e eficaz para todas as variantes atuais e futuras. Negar a eficácia de qualquer método aumenta o risco de COVID-19 se tornar endêmico; e aumenta a mortalidade, morbidade e danos colaterais. Não oferecemos aconselhamento médico. Antes de tomar qualquer medicamento, consulte um médico qualificado que possa fornecer conselhos personalizados e detalhes dos riscos e benefícios com base em seu histórico médico e situação. Os protocolos de tratamento para médicos estão disponíveis no FLCCC .